Komparativ undersøgelse af Leflunomid plus Methotrexat versus Methotrexat-monoterapi hos patienter med refraktær polyartikulær juvenil idiopatisk artrit (JIA)

Studiedesign:

Randomiseret kontrolleret forsøg, åbent niveau, parallel design

Studiested:

Afdeling for Pædiatrisk Reumatologi (ambulatorieklinik og indlagte), Pædiatriafdelingen, Bangladesh Medical University

Studieperiode:

Fra marts 2024 til januar 2026.

Studiepopulation:

Alle diagnosticerede tilfælde af Refraktær Polyartikulær Juvenil Idiopatisk Arthritis (JIA) ifølge ILAR, 2001, som ikke reagerer på methotrexat (i standarddosis på 15mg/m² kropsoverflade i mindst 3-6 måneder) som monoterapi eller sammen med lav dosis steroid som broterapi, og som blev behandlet på Afdelingen for Pædiatrisk Reumatologi (ambulatorieklinik og indlagte), Pædiatriafdelingen på BMU i studieperioden, udgjorde studiepopulationen.

Prøvetagningsmetode:

Der blev foretaget målrettet prøvetagning.

Stikprøvestørrelse: 50

Inklusionskriterier:

Alle diagnosticerede tilfælde af Refraktær Polyartikulær Juvenil Idiopatisk Arthritis (JIA) ifølge ILAR, 2001, som ikke reagerer på methotrexat (i standarddosis på 15mg/m² kropsoverflade i mindst 3-6 måneder) som monoterapi eller sammen med lav dosis steroid som broterapi, og som blev behandlet på Afdelingen for Pædiatrisk Reumatologi (ambulatorieklinik og indlagte), Pædiatriafdelingen på BMU i studieperioden.

Eksklusionskriterier:

1. En patient med tidligere eller aktuelle infektionssygdomme, herunder aktiv/latent tuberkulose, og/eller historie om kroniske eller tilbagevendende alvorlige infektioner, herunder opportunistiske infektioner.
2. En patient med leukopeni (hvidt blodlegemetal < 3000/mm3), neutropeni (neutrofiltal < 1000/mm3) og trombocytopeni (blodpladetal < 100000/mm3).
3. Serumkreatinin > øvre grænse for normal referenceområde.
4. Alanin-aminotransaminase (ALT) mere end 2 gange den øvre normale grænse.
5. Alle diagnosticerede tilfælde af refraktær polyartikulær JIA, som ikke gav samtykke i studieperioden.

Studievariabler:

Kliniske karakteristiske variabler

• Alder
• Køn
• Alder ved sygdomsstart
• Aldersgruppe
• Sygdomsvarighed
• Lægens globale vurdering 0-10cm VAS
• Forælder/patients globale vurdering 0-10 cm VAS
• Aktivt ledantal (0-27 led)

Laboratorievariabler:

• Blodprøve med ESR
• S.ALT
• S. kreatinin
• Urin RME

Resultatvariabler:

For effekt:

1. Forbedring ifølge JADAS-27 kriterier
2. Funktionel forbedring ved CHAQ-B (DI)

For sikkerhed:

1. Eventuelle infektioner og allergier
2. Forhøjede leverenzymer
3. Hematologiske abnormaliteter (Hb, totalt antal, differentialtal, blodpladetal).
4. Forhøjet S. kreatinin.

Studieprocedure:

I dette randomiserede kontrollerede forsøg blev 50 diagnosticerede tilfælde af refraktær polyartikulær JIA, som opfyldte inklusionskriterier ifølge ILAR, 2001, evalueret. Børn med akutte infektioner, kronisk nyresygdom, kronisk leversygdom, eventuelle lymfoproliferative lidelser og børn eller forældre, som ikke var villige til at give deres samtykke, blev ekskluderet fra studiet.

Efter godkendelse af Institutional Review Board (IRB), BMU, blev dokumenteret informeret samtykke indhentet fra alle patienter eller forældre eller omsorgspersoner, og assent blev indhentet fra deltagere over 7 år efter uformel vurdering på klinikken.

Et foruddesignet spørgeskema blev udfyldt for alle patienter ved at interviewe dem fra deres forældre og også fra deres medicinske journaler. På BMU tildeles hver ambulatorie- og indlagt patient et Pædiatrisk Reumatologi og Immunologi Klinik (PRIC) nummer og får en journalbog, hvor kliniske klager, undersøgelsesfund, undersøgelsesresultater, sygdomsstatus, behandlingsdetaljer og opfølgningsplaner systematisk dokumenteres ved hvert besøg. Den samme information indtastes samtidigt i en webbaseret database (paedrhum.com) til sikker elektronisk opbevaring.

Efter indmelding i studiet blev patienter tildelt ved simpel randomisering ved hjælp af random allocations software version 2.0 i eksperimentel gruppe og kontrolgruppe. 25 patienter blev inkluderet i hver gruppe. Omfattende medicinsk historie blev indhentet, herunder alder ved præsentation, alder ved diagnose, indledende klinisk præsentation, brug af steroid, NSAID og DMARD'er. En fuld fysisk undersøgelse blev udført, herunder ømme led, hævede led, begrænsning af bevægelse i led, lymfadenopati, hududslæt, hepatomegali og/eller splenomegali og serositis blev vurderet. Baseline-undersøgelser blev udført, herunder Hb%, totalt leukocytantal (TLC), differentialtal (DC), blodpladetal (PLT), ESR, serum ALT, serumkreatinin, reumatoid faktor, antinukleært antistof, bryst røntgen, rutine- og mikroskopisk undersøgelse af urin.

Sygdomsaktivitet blev evalueret ved hjælp af et standardiseret spørgeskema indeholdende JADAS-27 (Juvenile Arthritis Disease Activity score i 27 led) - ankler, knæ, hofter, metacarpophalangealled (fra første til tredje), proximale interfalangealled, håndled, albuer og halshvirvelsøjle, som inkluderer antal led med aktiv sygdom (hævede led, ømme led og begrænsning af bevægelse), lægens og patients globale vurdering af sygdomsaktivitet og akut fase reaktant (ESR).

Global vurdering af sygdomsaktivitet af læge og patient/forælder blev udført ved hjælp af visuel analog skala (VAS). En 0-10 cm vandret linje blev brugt til at repræsentere status for global vurdering af sygdomsaktivitet. Linjen starter ved nul, hvilket indikerer fravær af sygdomsaktivitet, og den yderste ende af linjen er 10 cm, hvilket indikerer, at aktiviteten af sygdommen er maksimal (100%). Fra det indledende besøg til opfølgningsbesøget blev VAS vurderet af undersøgeren, og mening blev indhentet fra reumatologiteamet. Når en patient markerede linjen ved 7 cm punkt på VAS, blev det vurderet som 70% sygdomsaktivitet, efterfølgende indikerede 5 cm og 3 cm henholdsvis 50% og 30% sygdomsaktivitet.

ESR, som blev konverteret til en skala fra 0 til 10 ved følgende formel - {ESR (mm i 1. time) - 20}/10

**ESR med værdier < 20 mm i 1. time blev konverteret til 0 og værdier >120 mm i 1. time blev konverteret til 10.

En global score på 0 til 57 blev opnået ved at beregne JADAS-27 som den aritmetiske sum af scores for dens fire komponenter. En JADAS-27 score højere end 8,5 indikerer høj sygdomsaktivitet, hvorimod en score på 3,9 til 8,5 indikerer moderat sygdomsaktivitet, 1,1 til 3,8 indikerer lav sygdomsaktivitet og ≤1 indikerer ingen sygdomsaktivitet.

Funktionel vurdering blev udført ved CHAQ-B (DI), som har otte funktionelle domæner: påklædning og personlig pleje, rejsning fra siddeposition, spisning, gang, personlig hygiejne, rækkevidde, greb og daglige aktiviteter. Hvert domæne består af flere punkter scoret på en 4-punkts skala fra 0 (ingen vanskelighed) til 3 (ikke i stand til at udføre). Til scoring blev den højeste punktscore inden for hvert domæne brugt, og gennemsnittet af disse scores genererede Disability Index, som repræsenterede den overordnede grad af funktionel nedsættelse.

Alle patienter i eksperimentel gruppe fik leflunomid sammen med eksisterende methotrexat. Leflunomid vil blive ordineret som en daglig oral dosis før måltid baseret på vægt: 10mg for patienter 10 til <20kg, 15mg for patienter 20-40kg og 20mg for patienter >40kg (Rabinovich, 2024, s. 1466). Hver medicin blev købt fra et enkelt medicinalfirma. Sammen med leflunomid modtog alle studiedeltagerne i denne gruppe MTX subkutant i en dosis på 15 mg/m²/uge i en enkelt ugentlig dosis. Deltagere i kontrolgruppen fik eksisterende MTX subkutant i en dosis på 15 mg/m²/uge i en enkelt ugentlig dosis om natten. I betragtning af høj sygdomsaktivitetsniveau blev steroid fortsat i lav brodosis på 0,5-1mg/kg/dag, og derefter blev det stoppet ved gradvis udtrapning i begge grupper. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler blev fortsat efter behov (Chickermane og Khubchandani, 2013).

Alle deltagerne modtog calcium og vitamin D kombination sammen med folic/folinsyre rutinemæssigt i dosis på 1000 mg calcium og 400 vitamin D dagligt og folic/folinsyre 5 mg en gang om ugen. Ingen andre konventionelle eller biologiske DMARD'er blev brugt i begge grupper, og ingen andre DMARD'er end methotrexat vil heller ikke blive givet før leflunomid.

Blod blev taget fra patienterne ved venepunktur til følgende baseline-laboratorieprøver: Komplet blodprøve (CBC) med ESR, Serum ALT, Serum Kreatinin, Reumatoid faktor, antinukleært antistof, CXR, Mantoux-test, HBsAg, rutine- og mikroskopisk undersøgelse af urin blev udført.

Alle laboratorieprøver blev gennemført fra BMU. CBC med ESR og rutine- og mikroskopisk undersøgelse af urin blev udført fra Klinisk patologiafdeling. S.ALT, S.Kreatinin blev udført på Biokemiafdelingen og HBsAg blev udført på Virologiafdelingen, BMU. Røntgen bryst blev udført på Radiologi og Billeddiagnostik Afdelingen, BMU.

Alle patienterne blev fulgt op indledningsvis ved 6., 12. og derefter ved 24. uge for at vurdere klinisk og laboratoriemæssig status for sygdomsaktivitet og identificere eventuelle bivirkninger.

Sammen med klinisk opfølgning blev undersøgelser inklusive Hb%, TLC, DC, PLT, ESR, serum ALT, serumkreatinin, urin R/E udført ved planlagt opfølgning. Ifølge JADAS-27 kriterier blev baseline-målinger sammenlignet med dem opnået ved 6. uge, 12. uge og 24. uges opfølgning.

Kontinuerlig kommunikation blev opretholdt med studiedeltagere via mobiltelefon for at sikre medicinoverholdelse og opfølgningsbesøg. Patienter, som udviklede alvorlige medicinassocierede bivirkninger som organinvolvering eller patienter, som krævede hospitalsindlæggelse, blev afbrudt fra behandlingen.