Estudio Comparativo de Leflunomida más Metotrexato frente a Monoterapia con Metotrexato en Pacientes con Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular Refractaria (JIA)

Diseño del estudio:

Ensayo controlado aleatorizado, nivel abierto, diseño paralelo

Lugar del estudio:

División de Reumatología Pediátrica (consultorio externo y pacientes hospitalizados), Departamento de Pediatría, Universidad Médica de Bangladesh

Período del estudio:

Desde marzo de 2024 hasta enero de 2026.

Población del estudio:

Todos los casos diagnosticados de Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) poliarticular refractaria según ILAR, 2001, no respondedores a metotrexato (a dosis estándar de 15mg/m² de superficie corporal durante al menos 3-6 meses) como monoterapia o junto con esteroides a baja dosis como terapia puente, que asistieron a la División de Reumatología Pediátrica (consultorio externo y pacientes hospitalizados), Departamento de Pediatría de la BMU, durante el período de estudio, constituyeron la población del estudio.

Método de muestreo:

Se realizó un muestreo intencional.

Tamaño de la muestra: 50

Criterios de inclusión:

Todos los casos diagnosticados de Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) poliarticular refractaria según ILAR, 2001, no respondedores a metotrexato (a dosis estándar de 15mg/m² de superficie corporal durante al menos 3-6 meses) como monoterapia o junto con esteroides a baja dosis como terapia puente, que asistieron a la División de Reumatología Pediátrica (consultorio externo y pacientes hospitalizados), Departamento de Pediatría de la BMU, durante el período de estudio.

Criterios de exclusión:

1. Un paciente con trastornos infecciosos previos o actuales, incluida tuberculosis activa/latente, y/o antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes graves, incluidas infecciones oportunistas.
2. Un paciente con leucopenia (recuento de glóbulos blancos < 3000/mm³), neutropenia (recuento de neutrófilos < 1000/mm³) y trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100000/mm³).
3. Creatinina sérica > límite superior del rango de referencia normal.
4. Alanina aminotransaminasa (ALT) más de 2 veces el límite normal superior.
5. Todos los casos diagnosticados de AIJ poliarticular refractaria que no dieron su consentimiento durante el período de estudio.

Variables del estudio:

Variables de características clínicas

• Edad
• Género
• Edad al inicio de la enfermedad
• Grupo de edad
• Duración de la enfermedad
• Evaluación global del médico EVA 0-10cm
• Evaluación global del padre/paciente EVA 0-10 cm
• Recuento de articulaciones activas (0-27 articulaciones)

Variables de laboratorio:

• Hemograma completo con VSG
• S.ALT
• S. creatinina
• Orina RME

Variables de resultado:

Para eficacia:

1. Mejoría según criterios JADAS-27
2. Mejora funcional por CHAQ-B (DI)

Para seguridad:

1. Cualquier infección y alergias
2. Elevación de enzimas hepáticas
3. Anomalías hematológicas (Hb, recuento total, diferenciales, recuento de plaquetas).
4. Elevación de S. Creatinina.

Procedimiento del estudio:

En este ensayo controlado aleatorizado se evaluaron 50 casos diagnosticados de AIJ poliarticular refractaria que cumplían los criterios de inclusión según ILAR, 2001. Se excluyeron del estudio los niños con infecciones agudas, enfermedad renal crónica, enfermedad hepática crónica, cualquier trastorno linfoproliferativo y los niños o padres que no estaban dispuestos a dar su consentimiento.

Después de obtener la aprobación de la Junta de Revisión Institucional (JRI), BMU, se obtuvo el consentimiento informado documentado de todos los pacientes o padres o cuidadores y se obtuvo el asentimiento de los participantes mayores de 7 años después de una evaluación informal en la clínica.

Se completó un cuestionario prediseñado para todos los pacientes entrevistando a sus padres y también revisando sus registros médicos. En la BMU, a cada paciente ambulatorio y hospitalizado se le asigna un número de Clínica de Reumatología e Inmunología Pediátrica (PRIC) y se le proporciona un libro de registros en el que las quejas clínicas, los hallazgos del examen, los resultados de las investigaciones, el estado de la enfermedad, los detalles del tratamiento y los planes de seguimiento se documentan sistemáticamente en cada visita. La misma información se ingresa simultáneamente en una base de datos basada en web (paedrhum.com) para almacenamiento electrónico seguro.

Tras la inscripción en el estudio, los pacientes fueron asignados mediante aleatorización simple utilizando el software de asignación aleatoria versión 2.0 en grupo experimental y grupo control. Se tomaron 25 pacientes en cada grupo. Se tomó una historia médica completa que incluyó edad al momento de la presentación, edad al diagnóstico, presentación clínica inicial, uso de esteroides, AINE y FARME. Se realizará un examen físico completo que incluirá evaluación de articulaciones dolorosas, articulaciones inflamadas, limitación del movimiento en las articulaciones, linfadenopatía, erupción cutánea, hepatomegalia y/o esplenomegalia y serositis. Se realizaron investigaciones basales que incluyeron Hb%, recuento total de leucocitos (RTL), recuento diferencial (RD), recuento de plaquetas (PLT), VSG, ALT sérica, creatinina sérica, factor reumatoide, anticuerpo antinuclear, radiografía de tórax, examen rutinario y microscópico de orina.

La actividad de la enfermedad se evaluó utilizando un cuestionario estandarizado que contenía JADAS-27 (Puntuación de actividad de la enfermedad de artritis juvenil en 27 articulaciones) - tobillos, rodillas, caderas, articulaciones metacarpofalángicas (de la primera a la tercera), articulaciones interfalángicas proximales, muñecas, codos y columna cervical, que incluye el número de articulaciones con enfermedad activa (articulaciones inflamadas, articulaciones dolorosas y restricción del movimiento), evaluación global de la actividad de la enfermedad por el médico y el paciente y reactante de fase aguda (VSG).

La evaluación global de la actividad de la enfermedad por el médico y el paciente/padre se realizó utilizando una escala visual analógica (EVA). Se tomó una línea horizontal de 0 a 10 cm para representar el estado de la evaluación global de la actividad de la enfermedad. La línea comienza en cero indicando ausencia de actividad de la enfermedad y el extremo final de la línea es 10 cm, lo que indica que la actividad de la enfermedad es máxima (100%). Desde la visita inicial hasta la visita de seguimiento, la EVA fue evaluada por el investigador y se tomó la opinión del equipo de reumatología. Cuando un paciente marcó la línea en el punto de 7 cm de la EVA, se evaluó como 70% de actividad de la enfermedad; posteriormente, 5 cm y 3 cm indicaron 50% y 30% de actividad de la enfermedad, respectivamente.

La VSG se convirtió a una escala de 0 a 10 mediante la siguiente fórmula: {VSG (mm en la 1ª hora) - 20}/10

**La VSG con valores < 20 mm en la 1ª hora se convirtió a 0 y valores >120 mm en la 1ª hora se convirtieron a 10.

Se obtuvo una puntuación global de 0 a 57 calculando el JADAS-27 como la suma aritmética de las puntuaciones de sus cuatro componentes. Una puntuación JADAS-27 superior a 8,5 indica alta actividad de la enfermedad, mientras que una puntuación de 3,9 a 8,5 indica actividad moderada de la enfermedad, de 1,1 a 3,8 indica baja actividad de la enfermedad y ≤1 indica ausencia de actividad de la enfermedad.

La evaluación funcional se realizó mediante CHAQ-B (DI) que tiene ocho dominios funcionales: vestirse y cuidado personal, levantarse de una posición sentada, comer, caminar, higiene personal, alcanzar, agarrar y actividades diarias. Cada dominio consta de varios ítems puntuados en una escala de 4 puntos que va de 0 (sin dificultad) a 3 (incapaz de realizar). Para la puntuación, se utilizó la puntuación más alta de los ítems dentro de cada dominio, y el promedio de estas puntuaciones generó el Índice de Discapacidad, que representaba el grado general de deterioro funcional.

A todos los pacientes del grupo experimental se les administró leflunomida junto con el metotrexato existente. La leflunomida se prescribirá como una dosis oral única diaria antes de las comidas según el peso: 10 mg para pacientes de 10 a <20 kg, 15 mg para pacientes de 20-40 kg y 20 mg para pacientes >40 kg (Rabinovich, 2024, p. 1466). Todos los medicamentos fueron comprados a una sola compañía farmacéutica. Junto con la leflunomida, todos los participantes del estudio de este grupo recibieron MTX por vía subcutánea a una dosis de 15 mg/m²/semana en una dosis semanal única. Los participantes del grupo control recibieron el MTX existente por vía subcutánea a una dosis de 15 mg/m²/semana en una dosis semanal única por la noche. Considerando el alto nivel de actividad de la enfermedad, los esteroides se continuaron a baja dosis puente de 0,5-1 mg/kg/día y luego se suspendieron mediante reducción gradual en ambos grupos. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos se continuaron según fuera necesario (Chickermane y Khubchandani, 2013).

Todos los participantes recibieron una combinación de calcio y vitamina D junto con ácido fólico/folínico de forma rutinaria a la dosis de 1000 mg de calcio y 400 de vitamina D diariamente y ácido fólico/folínico 5 mg una vez por semana. No se utilizaron otros FARME convencionales o biológicos en ambos grupos y no se administrarán otros FARME excepto metotrexato antes de la leflunomida.

Se extrajo sangre de los pacientes por venopunción para las siguientes pruebas de laboratorio basales: Hemograma completo (CBC) con VSG, ALT sérica, Creatinina sérica, Factor reumatoide, anticuerpo antinuclear, Radiografía de tórax, Prueba de Mantoux, HBsAg, examen rutinario y microscópico de orina.

Todas las pruebas de laboratorio se completaron en la BMU. El hemograma completo con VSG y el examen rutinario y microscópico de orina se realizaron en el Departamento de Patología Clínica. S.ALT, S.Creatinina se realizaron en el Departamento de Bioquímica y HBsAg se realizó en el Departamento de Virología, BMU. La radiografía de tórax se realizó en el Departamento de Radiología e Imágenes, BMU.

Todos los pacientes fueron seguidos inicialmente en la 6ª, 12ª y luego en la 24ª semana para evaluar el estado clínico y de laboratorio de la actividad de la enfermedad e identificar cualquier efecto adverso.

Junto con el seguimiento clínico, se realizaron investigaciones que incluyeron Hb%, RTL, RD, PLT, VSG, ALT sérica, creatinina sérica, orina R/E en el seguimiento programado. Según los criterios JADAS-27, las mediciones basales se compararon con las obtenidas en el seguimiento de las 6 semanas, 12 semanas y 24 semanas.

Se mantuvo comunicación continua con los sujetos del estudio por teléfono celular para garantizar la adherencia al medicamento y las visitas de seguimiento. Los pacientes que desarrollaron reacciones adversas graves asociadas a la medicación, como afectación de órganos, o pacientes que requirieron ingreso hospitalario fueron suspendidos de la terapia.