在健康受试者和骨关节炎患者中测试APPA-1 (APPA)
一项在健康受试者和骨关节炎患者中进行的APPA-1给药I期、部分盲法、安慰剂对照、递增单次和多次口服剂量、安全性、耐受性、药代动力学和药效学研究
确定在健康受试者和骨关节炎患者中递增单次和多次口服APPA-1剂量的安全性和耐受性。
确定在健康受试者和骨关节炎患者中APPA-1成分（丹皮酚/夹竹桃麻素）的单次和多次口服剂量药代动力学。
确定食物对健康受试者APPA-1成分（丹皮酚/夹竹桃麻素）单次口服剂量药代动力学的影响。
确定性别对健康受试者APPA-1成分（丹皮酚/夹竹桃麻素）单次口服剂量药代动力学的影响。
确定在骨关节炎患者中APPA-1多次口服剂量的药效学。
研究概览
详细说明
APPA正在被开发用于治疗骨关节炎（OA）以及其他疼痛相关和炎症性疾病。
APPA是紫铫因（AP）与其异构体丹皮酚（PA）组合的首字母缩写。它是一种口服给药、由两种化合物合成的组合物：
其意图是这两种活性成分将作为固定组合产品提供。建议的比例为7:2（丹皮酚:紫铫因）。
紫铫因是一种天然存在的植物化合物，主要来源于胡黄连，尽管它也存在于其他植物属和物种中。丹皮酚是从芍药属植物（主要是牡丹）中提取的几种生物活性化合物之一。芍药是中医中最常用的植物之一。这两种植物在传统上用于治疗包括炎症性疾病在内的多种疾病已有悠久历史。
几个世纪以来，APPA各组分（包括在英国根据传统草药产品计划THMPS注册的产品）的使用积累了大量证据，加上一致的临床前和动物模型数据表明，APPA有潜力成为一种缓解骨关节炎疼痛的有效药物，并且其毒性风险可能低于现有药物（目前主要包括单纯镇痛药或非甾体抗炎药）。
A部分将包括一项单剂量、顺序组研究，包含一个单组、固定顺序、两周期交叉臂，以研究食物效应。
将在5个组（A1组至A5组）中研究20名受试者，每组4名受试者。A1组至A4组仅包括男性受试者，A5组仅包括女性受试者，以评估潜在的性别影响。
持续时间：
每名受试者仅参与1个治疗期，从第-1天（给药前一天）到第2天（给药后24小时）入住临床研究单位，但A3组除外，该组每名受试者将参与2个治疗期，间隔至少7天。
所有受试者将在最后一次给药后7-10天返回进行研究后访视。
根据对安全性、耐受性和药代动力学结果的持续审查，可能需要额外的非住院访视。额外的非住院访视次数每个治疗期不超过三次，且不超过每次最终给药后28天。
给药方案：
在A1组至A5组的每一组中，3名受试者将接受APPA-1，1名将接受安慰剂。所有剂量将根据随机化计划在第1天早晨空腹状态下给药。此外，在A3组治疗期2中，APPA-1或安慰剂将在高脂肪早餐后30分钟给药，以评估潜在的食物效应。高脂肪（约占餐食总热量的50%）和高热量（约800至1000卡路里）的餐食被推荐作为食物效应生物利用度和进食生物等效性研究的测试餐。该测试餐应分别从蛋白质、碳水化合物和脂肪中获取约150、250和500-600卡路里。测试餐的热量分解将在研究报告中提供。
A1组、A2组、A4组和A5组的每名受试者在研究期间将仅接受单次剂量的APPA-1或安慰剂。在A3组中，受试者在两个治疗期接受相同治疗，因此每名受试者在研究期间将接受两次单剂量的APPA-1或安慰剂。如果食物增加生物利用度，A3组治疗期2的给药将等到A4组的安全性数据可用后才进行。A5组（女性）将在该组的剂量水平确定后开始，且取决于对下一个更高剂量递增组的安全性和药代动力学数据的审查。例如，只有在男性受试者接受3200mg剂量的安全性和药代动力学数据可用后，才可能在A5组中给予1600mg剂量。
在A1组中，给药将安排为两名受试者（一名活性药和一名安慰剂）至少比其余受试者提前24小时给药，而继续给其余受试者给药将在审查给药后24小时内的安全性数据后由研究者自行决定。
递增至更高剂量将在审查前一组的给药后24小时安全性信息和药代动力学数据后完成。每组之间的给药间隔至少为10天；递增至更高剂量将由剂量递增委员会决定。
剂量水平可能在审查前一剂量水平的安全性和药代动力学数据后进行调整。A5组的剂量水平将在审查前一队列的安全性和药代动力学数据后确定。
B部分将包括一项多剂量、顺序组研究。将在3个组（B1组、B2组和B3组）中研究12名骨关节炎患者，每组4名患者。根据A部分的结果，可能会增加额外的剂量组。将在本部分评估骨关节炎患者以确定潜在的疼痛缓解效果。
持续时间：
每名受试者仅参与一个治疗期，从第-1天（给药前一天）晚上到第2天早晨入住临床研究单位，第7天进行门诊访视，然后从第13天到第15天入住临床研究单位。
所有患者将在第21天返回进行研究后访视。
给药方案：
对于研究的B部分，在B1组、B2组和B3组的每一组中，三名患者将接受APPA-1，一名患者将接受安慰剂。B部分给药时的饮食状态将取决于对A部分进食/空腹比较的药代动力学数据的审查。对于所有患者，从第1天到第13天（含）将进行每日最多两次给药，最后一次单剂量给药将在第14天早晨进行。B部分的给药可能在审查A部分、A3组（进食）和A5组（女性）的数据后开始。剂量递增之间至少间隔10天。
剂量水平：
将在完成A部分、A3组（进食）和A5组（女性）后确认。剂量将不超过GLP毒理学研究的可能暴露限值。
剂量将以适当数量的400毫克胶囊形式给药。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
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Liverpool、英国、L69 7ZB
- University of Liverpool
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Merseyside
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Liverpool、Merseyside、英国、L7 8XP
- Royal Liverpool University Hospitals NHS Foundation Trust
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
入选标准：
第一部分：
- 书面知情同意
- 年龄在18至75岁之间（含）
- 任何种族
- 健康男性受试者（A1至A4组）
- 健康女性受试者（A5组）
- 体重指数（BMI）介于18.0至35.0 kg/m²之间
- 健康状况良好，定义依据包括病史（包括全科医生确认）、体格检查、生命体征评估、12导联心电图和临床实验室评估。
第二部分：
- 书面知情同意
- 年龄在18至75岁之间（含）
- 任何种族
- 诊断为骨关节炎的男性或女性受试者，需符合美国风湿病学会（ACR）的诊断标准
- 体重指数（BMI）介于18.0至35.0 kg/m²之间
排除标准：
第一部分：
- 男性受试者不同意，或其有生育潜能的伴侣不同意，从给药时起至末次研究药物给药后3个月内使用适当的避孕措施或避免捐献精子。
- 有生育潜能的女性受试者不同意从筛选时起至随访访视后28天内使用两种高效避孕方法，或避免捐献卵子。
- 怀孕或当前正在哺乳的女性受试者
- 筛选前3个月内捐献过全血，筛选前7天内捐献过血浆，筛选前6周内捐献过血小板
- 男性每周饮酒超过28单位，女性每周饮酒超过21单位，或研究者判断有显著的酒精/物质滥用史
- 不愿在任何研究访视前48小时内避免剧烈运动
- 不愿在任何研究访视前48小时内避免饮酒
- 首次给药前30天内吸烟，包括使用电子烟，且不愿在研究参与期间戒烟
- 首次给药前30天内服用过任何已知会长期改变药物吸收或消除的药物，包括圣约翰草，除非研究者认为不会干扰研究程序或危及安全。
- 首次给药前14天内服用过任何处方全身或局部药物（口服避孕药除外）
- 首次给药前14天内服用过任何非处方全身或局部药物、草药或维生素/矿物质补充剂（对乙酰氨基酚除外）
- 首次给药前生命体征有任何异常，研究者认为会增加参与研究风险的受试者
- 体格检查有任何临床显著异常发现的受试者
- 12导联心电图有任何临床显著异常，研究者认为会增加参与研究风险的受试者
- 有或曾有研究者判断为临床显著的心血管、呼吸、胃肠道、神经、精神、代谢、内分泌、肾脏、肝脏、血液学或其他主要疾病的受试者
- 国际标准化比值（INR）> 1.3的受试者
- 有研究者判断为临床显著的过敏或过敏状况的受试者（非活动性花粉症除外）
- 实验室安全性结果有研究者判断为临床显著的异常，具体排除标准包括：筛选或第-1天时AST或ALT大于或等于1.5倍正常值上限；总胆红素 > 正常值上限（吉尔伯特综合征可接受）
- 患有乙型或丙型肝炎，或为HBsAg携带者，或为HCV抗体携带者，或HIV 1/2抗体阳性的受试者
- 酒精呼气测试阳性或尿液药物筛查阳性的受试者（可接受重复评估）
- 仍在参与另一项临床研究，或在首次给药前3个月（或5个半衰期，以较长者为准）内参与过涉及研究产品给药的临床研究的受试者
- 首次给药前3个月内曾接受过APPA-1或其组成部分的受试者
- 研究者认为不应参与本研究的受试者
第二部分：
- 男性受试者不同意，或其有生育潜能的伴侣不同意，从给药时起至末次研究药物给药后3个月内使用适当的避孕措施或避免捐献精子。
- 有生育潜能的女性受试者不同意从筛选时起至随访访视后28天内使用两种高效避孕方法，或避免捐献卵子。
- 怀孕或当前正在哺乳的女性受试者
- 筛选前3个月内捐献过全血，筛选前7天内捐献过血浆，筛选前6周内捐献过血小板
- 男性每周饮酒超过28单位，女性每周饮酒超过21单位，或研究者判断有显著的酒精/物质滥用史
- 不愿在任何研究访视前48小时内避免剧烈运动
- 不愿在任何研究访视前48小时内避免饮酒
- 首次给药前30天内吸烟，包括使用电子烟，且不愿在研究参与期间戒烟
- 首次给药前30天内服用过任何已知会长期改变药物吸收或消除的药物，包括圣约翰草，除非研究者认为不会干扰研究程序或危及安全。
- 首次给药前14天内服用过任何处方全身或局部药物，除非研究者认为不会干扰研究程序或危及安全，且在筛选前已稳定剂量至少两周。
- 首次给药前14天内服用过任何非处方全身或局部药物、草药或维生素/矿物质补充剂，除非研究者认为不会干扰研究程序或危及安全。
- 首次给药前生命体征有任何异常，研究者认为会增加参与研究风险的受试者
- 体格检查有任何临床显著异常发现的受试者
- 12导联心电图有任何临床显著异常，研究者认为会增加参与研究风险的受试者
- 研究者认为有任何临床显著病史的受试者：稳定、控制良好的状况如高血压、血脂异常、2型糖尿病（通过饮食、运动和/或口服药物控制）、哮喘（通过吸入皮质类固醇和/或β2激动剂控制）等可接受
- 近期（<3个月）接受过手术或计划在研究期间进行任何手术的受试者
- 有研究者判断为临床显著的过敏或过敏状况的受试者（非活动性花粉症除外）
- 实验室安全性结果有研究者判断为临床显著的异常，具体排除标准包括：筛选或第-1天时AST或ALT大于或等于1.5倍正常值上限；总胆红素 > 正常值上限（吉尔伯特综合征可接受）
- 患有乙型或丙型肝炎，或为HBsAg携带者，或为HCV抗体携带者，或HIV 1/2抗体阳性的受试者
- 酒精呼气测试阳性或尿液药物筛查阳性的受试者（可接受重复评估）
- 仍在参与另一项临床研究，或在首次给药前3个月（或5个半衰期，以较长者为准）内参与过涉及研究产品给药的临床研究的受试者
- 首次给药前3个月内曾接受过APPA-1或其组成部分的受试者
- 研究者认为不应参与本研究的受试者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：APPA-1
第一部分：16名健康志愿者，口服胶囊。 单次给药，除A3组（两个治疗周期）外：A1组：400毫克，APPA-1胶囊；A2组：800毫克，2粒胶囊；A3组：1600毫克，胶囊；A4组：3200毫克，8粒胶囊；A5组：待定 - 女性受试者。剂量水平可能在审查先前剂量水平的安全性和药代动力学数据后进行调整。 第二部分：9名骨关节炎患者，剂量将在第一部分完成后确定。 |
APPA 是 apocynin（AP）与其异构体 paeonol（PA）组合的缩写。
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安慰剂比较：安慰剂
第一部分：4名健康志愿者，口服胶囊。 单次剂量，除A3组（两个治疗周期）外 A1组：400毫克，APPA-1胶囊 A2组 - 800毫克，2粒胶囊 A3组 - 1600毫克，4粒胶囊 A4组 - 3200毫克，8粒胶囊 A5组 - 待定 - 女性受试者 剂量水平可能根据先前剂量水平的安全性和药代动力学数据评估后进行调整。 第二部分：3名骨关节炎患者，剂量将在第一部分完成后确定。 |
除活性物质外与IMP相同。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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APPA-1的安全性 - 将收集不良事件并使用MedDRA编码将其分类为标准术语。
大体时间：A部分：67天（A1、A2、A4和A5组）和75天（A3组）。B部分：77天
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从签署知情同意书至治疗结束后的28天内，将收集不良事件。
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A部分：67天（A1、A2、A4和A5组）和75天（A3组）。B部分：77天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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食物对APPA-1成分药代动力学的影响
大体时间：14天。
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性别和进食/禁食比较将基于Cmax
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14天。
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食物对APPA-1成分药代动力学的影响
大体时间：14天。
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性别和进食/空腹状态的比较将基于合适的AUC测量
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14天。
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性别对健康受试者中APPA-1成分（丹皮酚/夹竹桃麻素）药代动力学的影响
大体时间：14天。
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性别和进食/空腹比较将基于Cmax
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14天。
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性别对健康受试者APPA-1成分（丹皮酚/夹竹桃麻素）药代动力学的影响
大体时间：14天。
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性别和进食/空腹比较将基于合适的AUC测量
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14天。
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APPA-1成分的药代动力学 - 血浆中夹竹桃麻素和丹皮酚的浓度
大体时间：14天
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将采集血液样本，然后评估血浆中紫铆因和丹皮酚的浓度，并提供剂量组A和B的Tmax数据。
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14天
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APPA-1成分的药代动力学 - 紫铆因和丹皮酚的血浆浓度
大体时间：14天。
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将采集血液样本，随后评估血浆中apocynin和paeonol的浓度，并提供A组和B组的Cmax数据。
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14天。
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APPA-1成分的药代动力学 - 夹竹桃麻素和丹皮酚的血浆浓度
大体时间：14天。
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将采集血样，随后评估血浆中夹竹桃麻素和芍药酚的浓度，并提供剂量组A和B的Tlag数据。
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14天。
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APPA-1成分的药代动力学——夹竹桃麻素和丹皮酚的血浆浓度
大体时间：14天。
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将采集血液样本，然后评估A剂量组中apocynin和paeonol的血浆浓度，并提供t1/2的数据。
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14天。
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APPA-1 成分的药代动力学 - 血浆中夹竹桃麻素和芍药酚的浓度
大体时间：14天。
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将采集血液样本，然后评估血浆中异阿朴酸钠和白芍酚的浓度，并提供A组和B组剂量中tlast浓度高于定量下限（LLOQ）的数据。
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14天。
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APPA-1成分的药代动力学——夹竹桃麻素和丹皮酚的血浆浓度
大体时间：14天。
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将采集血样，然后评估血浆中白杨素和芍药苷的浓度，并提供剂量组A和B中Clast样本高于定量下限（LLOQ）的数据。
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14天。
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APPA-1成分的药代动力学 - 血浆中夹竹桃麻素和丹皮酚的浓度
大体时间：14 天。
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将在特定时间点采集血样，然后评估血浆中夹竹桃麻素和芍药酚的浓度，并提供A组和B组剂量组的AUC0-t数据。
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14 天。
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APPA-1成分的药代动力学 - 血浆中夹竹桃麻素和丹皮酚的浓度
大体时间：14天。
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将采集血液样本，然后评估血浆中夹竹桃麻素和丹皮酚的浓度，并提供A组和B组的AUCtau数据。
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14天。
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APPA-1成分的药代动力学 - 罗布麻素和白芍酚的血浆浓度
大体时间：14天。
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将采集血样，然后评估A剂量组中阿朴吗啡和芍药苷的血浆浓度，并提供AUCinf数据。
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14天。
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APPA-1成分的药代动力学 - 血浆中夹竹桃麻素和芍药醇的浓度
大体时间：14天。
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将采集血液样本，然后评估A组剂量的芹菜素和丹皮酚的血浆浓度，并提供AUC0-24数据。
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14天。
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Rob Prof Moots, FRCP、Universiy of Liverpool
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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