吉西他滨、顺铂、白蛋白结合型紫杉醇（GAP）联合Cemiplimab治疗局部晚期胆道癌（BTC） (GAP Cemi)

入选标准：

• 经组织学确诊的胆道腺癌（肝内或肝外，以及胆囊）

• 局部晚期、不可切除的BTC，无远处转移证据。 经诊断性腹部CT扫描或MRI确认为手术不可切除的BTC患者有资格参与本研究。 不可切除的局部晚期但非转移性BTC必须经指定机构的放射科医生和外科医生确认（附录2），并至少符合以下标准之一：

  • 肿瘤累及双肝叶和/或血管
  • 门静脉或肝动脉主干血管侵犯
  • 对于肝门周围肿瘤：双侧肝管受累至二级分支
  • 一侧肝叶萎缩伴对侧血管和/或胆管侵犯
  • 肝外器官肿瘤侵犯，不包括膈肌的连续侵犯
  • 术后预估剩余肝体积不足 如果根据CT或MRI无法确定可切除性，可进行FDG-PET检查，如果仅凭影像学无法确定，允许进行手术探查。
• 年龄≥18岁。 由于目前尚无关于在<18岁参与者中使用cemiplimab联合吉西他滨、顺铂和白蛋白结合型紫杉醇的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• 未经治疗；无既往全身治疗史
• 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1
• 预期寿命大于3个月。
• 具有可测量的疾病，定义为至少有一个病灶可以在至少一个维度上准确测量（非淋巴结病灶记录最长直径，淋巴结病灶记录短轴），使用常规技术测量≥20 mm，或使用螺旋CT扫描、MRI或临床检查卡尺测量≥10 mm。 有关可测量疾病评估的更多信息，请参见第13.3节。

• 足够的血液学和器官功能（研究治疗开始前14天内的检测结果）：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 × 10^9/L，无需粒细胞集落刺激因子支持
  • 白细胞（WBC）计数 ≥ 2.5 × 10^9/L (2500/μL)
  • 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 × 10^9/L (500/μL)
  • 血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L (100,000/μL)，无需输血
  • 血红蛋白（Hgb）≥ 9.0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构正常值上限（ULN）
  • 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN，除非患者已知患有吉尔伯特病（≤ 3 × ULN），或除非升高是由于恶性肿瘤引起的胆道梗阻所致，且在研究性治疗给药前可行减压术
  • 肌酐在ULN范围内或使用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（CrCl）≥ 60 mL/min
  • 国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5 × ULN，除非患者已接受稳定抗凝治疗至少两周
• 肝功能Child-Pugh分级为A级或B7级（如有肝硬化证据）

• 已知乙型和丙型肝炎阳性受试者的标准：

  • HBsAg阳性的参与者如果在入组前已接受HBV抗病毒治疗至少4周且HBV病毒载量检测不到，则有资格参与。 参与者应在整个研究期间继续抗病毒治疗，并在研究完成后遵循当地HBV抗病毒治疗指南。
  • 有HCV感染史的参与者如果在筛选时HCV病毒载量检测不到，则有资格参与。 参与者必须在入组前至少4周完成根治性抗病毒治疗。
• HIV阳性的受试者如果在筛选时病毒载量检测不到且CD4+ T细胞计数≥ 200 cells/mm³，则有资格参与。 对于使用可能为CYP2C8或CYP3A4抑制剂或诱导剂的抗逆转录病毒药物的受试者应谨慎。
• 妊娠试验阴性：有生育能力的女性必须在筛选时血清妊娠试验呈阴性，并且必须同意从妊娠试验阴性时起至末次研究药物给药后至少3个月内使用有效的避孕措施。 有效的避孕措施包括禁欲、激素避孕药（注射或植入）联合屏障法。 无生育能力的女性必须已绝经≥1年或已手术绝育。
• 避孕协议：cemiplimab对发育中人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，并且由于本试验中使用的免疫治疗药物和细胞毒性化疗药物已知具有致畸性，有生育能力的女性和男性必须同意在研究入组前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医生。 接受本方案治疗的男性也必须同意在研究前、研究参与期间以及治疗完成后4个月内使用充分的避孕措施。
• 参与者必须理解并愿意签署书面知情同意书，其中包括同意参与者（或保险公司）将承担吉西他滨、顺铂、白蛋白结合型紫杉醇的费用。
• 根据研究者的判断，参与者必须能够遵守研究方案。

排除标准：

• 除腺癌外的其他组织学类型，例如混合性肝细胞癌/胆管癌、腺鳞癌或混合性腺癌/神经内分泌癌；壶腹癌也被排除。
• 初始可切除的疾病或远处转移，包括远处淋巴结转移。

可切除的BTC包括以下情况：无胰后和腹腔旁淋巴结转移或远处肝转移，无门静脉或肝动脉主干侵犯，无肝外邻近器官侵犯，无播散性疾病。

• 在研究治疗开始前，参与者可能未接受过全身化疗、研究性治疗或T细胞共刺激或免疫检查点阻断疗法（包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体）的治疗。
• 参与者同时接受任何其他研究性药物或其他抗肿瘤药物（激素治疗可接受）
• 参与者可能未接受过胆道肿瘤的放射治疗。
• 患者可能未在研究干预开始前接受过胆道癌的手术切除。
• 参与者在研究治疗开始前14天内可能未接受过大手术或经历重大创伤性损伤，或未从>1级的与操作相关的不良事件中恢复。

• 活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、肉芽肿性多血管炎、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：

  • 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗形式，是允许的。

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风且仅有皮肤表现（例如，患有银屑病关节炎的患者被排除）的患者，如果满足以下所有条件，则有资格参与研究：

    • 皮疹必须覆盖<10%的体表面积；
    • 疾病在基线时控制良好，仅需使用低效外用皮质类固醇；
    • 在过去12个月内，未发生需要使用补骨脂素加紫外线A辐射、甲氨蝶呤、维A酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇治疗的潜在疾病急性加重。
• 有（非感染性）特发性肺纤维化、间质性肺病、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或筛选时胸部计算机断层扫描（CT）显示活动性肺炎证据（允许有放射性肺炎或放射野纤维化病史）。
• 对cemiplimab、吉西他滨、顺铂或白蛋白结合型紫杉醇的类似化学或生物成分化合物有过敏反应史；或已知对任何研究药物辅料过敏或敏感。
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏性反应史。
• 周围神经病变>2级。
• 诊断为免疫缺陷或在研究药物首次给药前7天内正在接受慢性全身性类固醇治疗（剂量超过每日10 mg泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 在研究治疗开始前两周内接受过全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、钙调神经磷酸酶抑制剂和抗肿瘤坏死因子α药物），或预期在研究过程中需要全身性免疫抑制药物治疗，但经主要研究者批准后，单次脉冲剂量的全身性免疫抑制药物是允许的。
• 已知患有在过去3年内进展或需要积极治疗的额外恶性肿瘤。 患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌、宫颈原位癌）的参与者，不包括膀胱原位癌，如果已接受可能治愈的治疗，则不排除。
• 需要全身治疗的活动性感染。
• 活动性肺结核
• 并发活动性乙型肝炎（定义为HBsAg阳性和/或可检测到HBV DNA）和丙型肝炎（定义为抗HCV抗体阳性和可检测到HCV RNA）感染。
• 在研究干预首次给药前28天内接受过集落刺激因子（例如，粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]或重组促红细胞生成素）。
• 显著心血管疾病：患者可能未患有在研究治疗开始前12个月内发生的显著心血管疾病（例如，纽约心脏协会II级或更严重的心脏病、心肌梗死或脑血管意外），在研究治疗开始前3个月内发生癫痫发作、未控制的高血压、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。
• 基线QTcF ≥ 450 ms（男性）或 ≥ 470 ms（女性）
• 有自体干细胞、异体干细胞或实体器官移植史。
• 在研究治疗开始前4周内接受过减毒活疫苗接种，或预期在cemiplimab治疗期间或cemiplimab末次给药后5个月内需要接种此类疫苗。
• 有任何可能混淆研究结果、干扰参与者全程参与研究的情况、治疗、实验室异常或其他情况的历史或当前证据，根据治疗临床医生的判断，参与研究不符合参与者的最佳利益。
• 已知患有会干扰与试验要求合作的精神疾病或物质滥用障碍。
• 在研究预计持续时间内怀孕或哺乳，或计划怀孕或生育子女，时间从筛选访视开始至试验治疗末次给药后120天。 孕妇被排除在本研究之外，因为cemiplimab、吉西他滨、顺铂和白蛋白结合型紫杉醇具有潜在的致畸或堕胎作用。 由于母亲接受这些药物治疗对哺乳期婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，如果母亲接受cemiplimab、吉西他滨、顺铂和白蛋白结合型紫杉醇治疗，应停止哺乳。
• 根据研究者的判断，不太可能遵守研究程序、限制和要求。