Gemcitabina, Cisplatino, Nab-paclitaxel (GAP) y Cemiplimab para el Cáncer de Vías Biliares (CVB) Localmente Avanzado (GAP Cemi)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológicamente de adenocarcinoma de vías biliares (intra- o extrahepático, y vesícula biliar)

• BTC localmente avanzado, irresecable, sin evidencia de enfermedad metastásica a distancia. Los pacientes con BTC quirúrgicamente irresecable en la tomografía computarizada abdominal diagnóstica o la resonancia magnética son elegibles para participar en el estudio. El BTC irresecable, localmente avanzado, pero no metastásico debe ser confirmado con el radiólogo y el cirujano designados en el centro tratante (Apéndice 2) y debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

  • Compromiso tumoral de ambos lóbulos hepáticos y/o vasos
  • Invasión vascular de la vena porta o de la arteria hepática principal
  • Para tumores perihilares: compromiso bilateral del conducto hepático hasta las ramificaciones secundarias
  • Atrofia de un lóbulo hepático con invasión del vaso y/o conducto biliar contralateral
  • Invasión tumoral de órganos extrahepáticos, excepto el compromiso contiguo del diafragma
  • Remanente hepático estimado inadecuado después de la cirugía. Si la resecabilidad no puede determinarse con base en la TC o la RM, se puede realizar una FDG-PET, y si no puede determinarse únicamente con base en las imágenes, se permite la exploración quirúrgica.
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de cemiplimab añadido a gemcitabina, cisplatino y nab-paclitaxel en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Naíf al tratamiento; sin terapia sistémica previa
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Expectativa de vida superior a 3 meses.
• Tener enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥10 mm con tomografía computarizada helicoidal, resonancia magnética o calibradores mediante examen clínico. Consulte la Sección 13.3 para obtener más información sobre la evaluación de la enfermedad medible.

• Función hematológica y orgánica adecuada (resultados de pruebas realizadas dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio):

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.5 × 10^9/L sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
  • Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥ 2.5 × 10^9/L (2500/µL)
  • Recuento de linfocitos ≥ 0.5 × 10^9/L (500/µL)
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L (100,000/µL) sin transfusión
  • Hgb ≥ 9.0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × límite superior normal (LSN) institucional
  • Bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN, excepto en pacientes con enfermedad de Gilbert conocida (≤ 3 × LSN), o a menos que esté elevada secundariamente a obstrucción biliar por malignidad susceptible de descompresión antes de la administración de la terapia en investigación
  • Creatinina dentro del LSN o depuración de creatinina calculada (CrCl) ≥ 60 mL/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault
  • Razón Normalizada Internacional (RNI) y Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (TTPa) ≤ 1.5 × LSN, excepto para aquellos con anticoagulación estable durante al menos dos semanas
• Función hepática clase A o B7 de Child-Pugh, si hay evidencia de cirrosis

• Criterios para sujetos positivos conocidos para hepatitis B y C:

  • Los participantes que son positivos para HBsAg son elegibles si han recibido terapia antiviral para VHB durante al menos 4 semanas y tienen carga viral de VHB indetectable antes de la inscripción. Los participantes deben permanecer en terapia antiviral durante todo el estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización del estudio.
  • Los participantes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en el cribado. Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la inscripción.
• Los sujetos que son VIH positivos son elegibles si su carga viral es indetectable en el cribado y su recuento de células T CD4+ es ≥ 200 células/mm³. Se debe tener precaución con los sujetos que toman antirretrovirales que puedan ser inhibidores o inductores de CYP2C8 o CYP3A4.
• Prueba de embarazo negativa: Las mujeres con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el cribado y deben aceptar usar un método anticonceptivo efectivo desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos efectivos incluyen abstinencia, anticonceptivo hormonal (inyectable o implantable) junto con un método de barrera. Las mujeres sin potencial de gestación deben haber estado en la menopausia durante ≥ 1 año o ser quirúrgicamente estériles.
• Acuerdo de control de natalidad: Los efectos de cemiplimab en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque se sabe que los agentes de inmunoterapia y la quimioterapia citotóxica utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres con potencial de gestación y los hombres deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar anticoncepción adecuada antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización del tratamiento.
• El participante debe comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito que incluye el acuerdo de que al participante (o al seguro) se le cobrará gemcitabina, cisplatino, nab-paclitaxel.
• Los participantes deben poder cumplir con el protocolo del estudio, según el criterio del investigador.

Criterios de exclusión:

• Histologías distintas al adenocarcinoma, como carcinoma hepatocelular/colangiocarcinoma mixto, carcinoma adenosquamoso o carcinoma adenocarcinoma/neuroendocrino mixto; también se excluyen los carcinomas ampulares.
• Tiene enfermedad inicialmente resecable o metástasis a distancia, incluidos ganglios linfáticos distantes.

Los BTC resecables incluyen lo siguiente: ausencia de metástasis ganglionares retropancreáticas y paracelíacas o metástasis hepáticas distantes, ausencia de invasión de la vena porta o de la arteria hepática principal, ausencia de invasión de órganos adyacentes extrahepáticos, ausencia de enfermedad diseminada.

• Los participantes no pueden haber recibido quimioterapia sistémica, terapia en investigación o tratamiento con terapias de coestimulación de células T o bloqueo de puntos de control inmunitario (incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti PD-1 y anti PD-L1) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Participantes que reciben cualquier otro agente en investigación concurrentemente u otros agentes antineoplásicos (se acepta terapia hormonal)
• Los participantes no pueden haber recibido radioterapia previa para el tumor de las vías biliares.
• Los pacientes no pueden haber tenido resección quirúrgica de cáncer de vías biliares antes del inicio de la intervención del estudio.
• Los participantes no pueden haberse sometido a cirugía mayor o haber experimentado una lesión traumática significativa dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio o estar recuperándose de eventos adversos relacionados con el procedimiento de > Grado 1.

• Una enfermedad autoinmune activa o una inmunodeficiencia, incluida pero no limitada a miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis con poliangeítis, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  • La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones:

    • La erupción debe cubrir < 10% de la superficie corporal;
    • La enfermedad está bien controlada en la línea de base y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia;
    • No ha habido ocurrencia de exacerbaciones agudas de la condición subyacente que requieran radiación con psoraleno más ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina orales o corticosteroides de alta potencia u orales dentro de los 12 meses anteriores.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (no infecciosa), enfermedad pulmonar intersticial, neumonía organizativa (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado (se permiten antecedentes de neumonitis por radiación o fibrosis en el campo de radiación).
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cemiplimab, gemcitabina, cisplatino o nab-paclitaxel; o alergia o sensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Neuropatía periférica > Grado 2.
• Un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que exceden 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, inhibidores de la calcineurina y agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa) dentro de las dos semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipar la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el curso del estudio, excepto por una dosis única en pulso de medicación inmunosupresora sistémica, son elegibles para el estudio después de la aprobación del Investigador Principal.
• Una malignidad adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer cervical in situ), excluyendo carcinoma in situ de vejiga, que han recibido terapia potencialmente curativa no están excluidos.
• Una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tuberculosis activa
• Hepatitis B activa concurrente definida como HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable) e infección por Hepatitis C (definida como anti-HCV Ab positivo y ARN del VHC detectable).
• Recibió factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] o eritropoyetina recombinante) dentro de los 28 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Enfermedad cardiovascular significativa: El paciente no puede tener enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de Clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 12 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, trastorno convulsivo, hipertensión no controlada o arritmia inestable o angina inestable dentro de los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
• QTcF basal ≥ 450 ms (hombres) o ≥ 470 ms (mujeres)
• Antecedentes de trasplante de células madre autólogas, células madre alogénicas o trasplante de órgano sólido.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o anticipar la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con cemiplimab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de cemiplimab.
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia, anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de tal manera que no sea lo mejor para el participante participar, según la opinión del clínico tratante.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de cribado hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque cemiplimab, gemcitabina, cisplatino y nab-paclitaxel tienen potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundario al tratamiento de la madre con estos agentes, se debe suspender la lactancia materna si la madre es tratada con cemiplimab, gemcitabina, cisplatino y nab-paclitaxel.
• Según el criterio del Investigador, es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.