Gemcitabiini, Cisplatini, Nab-paklitakseli (GAP) ja Semiplimabiini paikallisesti edenneeseen sappitieten syöpään (BTC) (GAP Cemi)

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti varmennettu sappitieteen adenokarsinooman (maksa- tai maksan ulkopuolinen, ja sappirakon) diagnoosi

• Paikallisesti edistynyt, leikkauskelvoton BTC ilman etäpesäkkeitä. Potilaat, joilla on kirurgisesti leikkaamaton BTC diagnoosissa käytetyllä vatsan CT- tai MRI-kuvauksessa, ovat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen. Leikkaamattoman, paikallisesti edistyneen mutta ei-metastaatisen BTC:n on varmistettava määrätyn sairaalan radiologin ja kirurgin kanssa (Liite 2), ja sen on täytettävä vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

  • Kasvaimen levinneisyys molempiin maksalappuihin ja/tai verisuoniin
  • Porttilaskimon tai päämaksanvaltimon invaasio
  • Perihilaarisille kasvaimille: molempipuolinen maksatiehyiden invaasio toissijaisiin haaroihin asti
  • Toisen maksalapun atrofia vastakkaisen puolen verisuonen ja/tai sappitiehyeen invaasiolla
  • Maksan ulkopuolisen elimen kasvaimen invaasio, lukuun ottamatta palleaan jatkuvaa invaasiota
  • Riittämätön arvioitu jäljelle jäävä maksa leikkauksen jälkeen. Jos leikkaamiskelpoisuutta ei voida määrittää CT- tai MRI-kuvauksen perusteella, voidaan tehdä FDG-PET-kuvaus, ja jos sitä ei voida määrittää pelkästään kuvantamisen perusteella, kirurginen tutkimus on sallittu.
• Ikä ≥ 18 vuotta. Koska cemiplimabin lisäämisestä gemtsitabiiniin, sisplatiiniin ja nab-paklitakseliin alle 18-vuotiailla osallistujilla ei ole tällä hetkellä saatavilla annostelu- tai haittatapahtumatietoja, lapset suljetaan tästä tutkimuksesta.
• Hoidon suhteen naiivi; ei aiempaa systeemistä hoitoa
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0 tai 1
• Yli 3 kuukauden elinajanodote.
• Mittaava sairaus, määriteltynä vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdessä ulottuvuudessa (pitkä halkaisija muistiin merkittäväksi ei-solmukesioille ja lyhyt akseli solmukesioille) ≥20 mm perinteisillä tekniikoilla tai ≥10 mm spiraali-CT-kuvauksella, MRI:lla tai klinisellä tutkimuksella kalipereilla. Katso lisätietoja mittaavan sairauden arvioinnista kohdasta 13.3.

• Riittävä hematologinen ja elintoiminta (testitulokset 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista):

  • Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L ilman granulosyyttien kasvutekijätukea
  • Valkosolumäärä (WBC) ≥ 2,5 × 10^9/L (2500/µL)
  • Lymfosyyttimäärä ≥ 0,5 × 10^9/L (500/µL)
  • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 10^9/L (100 000/µL) ilman verensiirtoa
  • Hgb ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × laitoksen yläraja (ULN)
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN, paitsi potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti (≤ 3 × ULN), tai jos kohonnut johtuu pahanlaatuisuuden aiheuttamasta sappitukoksesta, joka voidaan hoitaa ennen tutkimushoitoon pääsyä
  • Kreatiniini ULN:n sisällä tai laskettu kreatiniinin puhdistus (CrCl) ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla
  • Kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, lukuun ottamatta potilaita, jotka ovat olleet vakaalla antikoagulaatiohoidolla vähintään kaksi viikkoa
• Maksan toiminta Child-Pugh-luokka A tai B7, jos on todisteita siirroosista

• Kriteerit tunnetuille hepatiitti B- ja C-positiivisille osallistujille:

  • Osallistujat, jotka ovat HBsAg-positiivisia, ovat oikeutettuja, jos he ovat saaneet HBV-vastaista viruslääkehoitoa vähintään 4 viikkoa ja heillä on havaitsematon HBV-viruskuorma ennen rekisteröitymistä. Osallistujien tulee jatkaa viruslääkehoitoa koko tutkimuksen ajan ja noudattaa paikallisia ohjeita HBV-vastaiseen viruslääkehoitoon tutkimuksen päätyttyä.
  • Osallistujat, joilla on HCV-infektion historia, ovat oikeutettuja, jos HCV-viruskuorma on havaitsematon seulonnassa. Osallistujien on suoritettava parantava viruslääkehoito vähintään 4 viikkoa ennen rekisteröitymistä.
• HIV-positiiviset osallistujat ovat oikeutettuja, jos heidän viruskuormansa on havaitsematon seulonnassa ja CD4+ T-solumäärä on ≥ 200 solua/mm³. Tulee olla varovainen osallistujien kanssa, jotka käyttävät antiretroviraalilääkkeitä, jotka voivat olla CYP2C8- tai CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia.
• Negatiivinen raskauskoe: Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava negatiivinen seerumin raskauskoe seulonnassa ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä negatiivisen raskauskokeen ajankohdasta vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat pidättäytyminen, hormonaalinen ehkäisy (ruiskeena tai implanttina) yhdessä estomenetelmän kanssa. Ei-hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava menopaussin jälkeen ≥ 1 vuoden ajan tai oltava kirurgisesti steriilejä.
• Ehkäisysopimus: Cemiplimabin vaikutukset kehittyvään ihmisalkioon ovat tuntemattomia. Tästä syystä ja koska tässä tutkimuksessa käytetyt immunoterapialääkkeet ja sytotoksiset kemoterapiat tunnetaan teratogeenisina, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estomenetelmä; pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja koko tutkimuksen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärilleen. Tässä protokollassa hoidettujen tai rekisteröityjen miesten on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, koko tutkimuksen ajan ja 4 kuukautta hoidon päätyttyä.
• Osallistujan on ymmärrettävä ja suostuttava allekirjoittamaan kirjallinen tietoon perustuva suostumus, joka sisältää sopimuksen, että osallistujaa (tai vakuutusta) veloitetaan gemtsitabiinista, sisplatiinista ja nab-paklitakselista.
• Osallistujien on kyettävä noudattamaan tutkimusprotokollaa tutkijan arvion mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

• Muita histologioita kuin adenokarsinooma, kuten sekoitettu maksasyöpä/sappitiehyen syöpä, adenoskvamoottinen karsinooma tai sekoitettu adenokarsinooma/neuroendokriininen karsinooma; ampullaariset karsinoomat suljetaan myös pois.
• Aluksi leikattava sairaus tai etäpesäkkeet, mukaan lukien etäiset imusolmukkeet.

Leikattavaan BTC:hen kuuluvat seuraavat: puuttuvat takapancreaattiset ja paraceliakiset imusolmukemetastaasit tai etämaksan metastassaasit, puuttuva porttilaskimon tai päämaksanvaltimon invaasio, puuttuva maksan ulkopuolisen viereisen elimen invaasio, puuttuva disseminoitunut sairaus.

• Osallistujilla ei saa olla ollut systeemistä kemoterapiaa, tutkimuslääkehoitoa tai T-solun kostiimulaatio- tai immuunipistetukihoidon estolääkkeiden (mukaan lukien anti-CTLA-4, anti-PD-1 ja anti-PD-L1 terapeuttiset vasta-aineet) hoitoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Osallistujat, jotka saavat samanaikaisesti mitä tahansa muita tutkimuslääkkeitä tai muita antineoplastisia lääkkeitä (hormonihyväksyttävä)
• Osallistujilla ei saa olla ollut aiempaa sädehoitoa sappitieteen kasvaimelle.
• Potilailla ei saa olla ollut kirurgista resektiota sappitieteen syövästä ennen tutkimusintervention aloittamista.
• Osallistujilla ei saa olla ollut suurta leikkausta tai merkittävää traumavauriota 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, eikä heidän saa olla toipumassa toimenpiteeseen liittyvistä >1. asteen haittatapahtumista.

• Aktiivinen autoimmuunisairaus tai immuunivajaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen myasthenia gravisiin, myosiittiin, autoimmuunihepatiittiin, systeemiseen lupus erythematokseen, reumaattiseen artriittiin, tulehdukselliseen suolistosairauteen, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymään, granulomatoosiin polyangiitin kanssa, Sjögrenin oireyhtymään, Guillain-Barrén oireyhtymään tai multippeliin skleroosiin, seuraavin poikkeuksin:

  • Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisä- tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan hoitoon jne.) ei pidetä systeemisenä hoidon muotona, ja se on sallittu.

  • Potilaat, joilla on ekseemaa, psoriaasia, lichen simplex chronicusta tai vitiligoa vain iho-oirein (esim. psoriatiikkartriittipotilaat suljetaan pois), ovat oikeutettuja tutkimukseen, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    • Iho-oireiden on oltava alle 10 % kehon pinta-alasta;
    • Sairaus on hyvin kontrolloituna lähtötilanteessa ja vaatii vain matalavoimaisia paikallisia kortikosteroideja;
    • Ei ole esiintynyt akuutteja taustalla olevan sairauden pahenemisia, jotka ovat vaatineet psoraleenia plus ultravioletti A -säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia lääkkeitä, suun kautta annettavia kalsineuriini-inhibiittoreita tai korkeavoimaisia tai suun kautta annettavia kortikosteroideja edellisen 12 kuukauden aikana.
• Historia (ei-infektiöisestä) idiopaattisesta keuhkofibroosista, interstisiaalisesta keuhkosairaudesta, organisoivasta keuhkokuumeesta (esim. bronkioliitti obliterans), lääkeaineiden aiheuttamasta keuhkokuumeesta tai idiopaattisesta keuhkokuumeesta, tai todisteet aktiivisesta keuhkokuumeesta seulonta-rintakehän tietokonetomografiassa (CT) (säteilykeuhkokuumeen tai fibroosin historia säteilyalueella on sallittu).
• Allergisten reaktioiden historia kemialtaan tai biologiselta koostumukseltaan cemiplimabin, gemtsitabiinin, sisplatiinin tai nab-paklitakselin kaltaisille yhdisteille; tai tunnettu allergia tai herkkyys mihin tahansa tutkimuslääkeaineen apuaineista.
• Vakavien allergisten anafylaktisten reaktioiden historia kimaarisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
• Ääreishermostovaurio > 2. asteen.
• Immuunivajauden diagnoosi tai krooninen systeeminen steroidihoidon saanti (annostuksessa yli 10 mg prednisoloniekvivalenttia päivässä) tai mikä tahansa muu immuunipuolustusta heikentävän hoidon muoto 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
• Hoito systeemisillä immuunipuolustusta heikentävillä lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroideihin, syklofosfamidiin, atsatiopriiniin, metotreksaattiin, talidomidiin, kalsineuriini-inhibiittoreihin ja anti-tumorinekroositekijä alfa -lääkkeisiin) kahden viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, tai odotettavissa oleva tarve systeemisille immuunipuolustusta heikentäville lääkkeille tutkimuksen aikana, lukuun ottamatta kertaluontoista pulssiannosta systeemistä immuunipuolustusta heikentävää lääkettä, ovat oikeutettuja tutkimukseen päävastuuasiantuntijan hyväksynnän jälkeen.
• Tunnettu lisäkasvain, joka on edistynyt tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisten 3 vuoden aikana. Osallistujia, joilla on ihon basaliskarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma tai carcinoma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), lukuun ottamatta rakkuen carcinoma in situa, jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavan hoidon, ei suljeta pois.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Aktiivinen tuberkuloosi
• Samanaikainen aktiivinen hepatiitti B määriteltynä HBsAg-positiivisena ja/tai havaittavissa oleva HBV-DNA) ja hepatiitti C (määriteltynä anti-HCV-vasta-aine positiivisena ja havaittavissa oleva HCV-RNA) infektio.
• Saatu kasvutekijöitä (esim. granulosyyttien kasvutekijä [G-CSF], granulosyytti-makrofagien kasvutekijä [GM-CSF] tai rekombinantti erytropoietiini) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusintervention annosta.
• Merkittävä sydän- ja verisuonitauti: Potilaalla ei saa olla merkittävää sydän- ja verisuonitautia (kuten New York Heart Association luokan II tai suurempi sydäntauti, sydäninfarkti tai aivohalvaus) 12 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, kouristuskohtaushäiriötä, kontrolloimatonta verenpainetautia tai epävakaata arytmiaa tai epävakaata rintakipua 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Perustason QTcF ≥ 450 ms (miehet) tai ≥ 470 ms (naiset)
• Historia autologisesta kantasolusiirrosta, allogeenisesta kantasolusiirrosta tai kiinteän elimen siirrosta.
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai odotettavissa oleva tarve tällaiselle rokotteelle cemiplimabin hoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen cemiplimabiannoksen jälkeen.
• Historia tai nykyinen todiste mistä tahansa tilasta, hoidosta, laboratorioepänormaalista tai muusta seikasta, joka saattaa hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista koko tutkimuksen ajan, siten että osallistumisen katsotaan olevan osallistujan etujen vastaista hoitavan kliinikon mielestä.
• Tunnettu psyykkinen tai päihdeongelma, joka häiritsisi yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.
• On raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai isäksi lasten tutkimuksen arvioidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä ja jatkuen 120 päivään viimeisen kokeiluhoidon annoksen jälkeen. Raskaana olevat naiset suljetaan tästä tutkimuksesta, koska cemiplimabilla, gemtsitabiinilla, sisplatiinilla ja nab-paklitakselilla on mahdollisuus teratogeenisiin tai aborttia aiheuttaviin vaikutuksiin. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen riski haittatapahtumiin äidin hoidon vuoksi näillä lääkkeillä, imetys tulisi lopettaa, jos äitiä hoidetaan cemiplimabilla, gemtsitabiinilla, sisplatiinilla ja nab-paklitakselilla.
• Tutkijan arvion mukaan ei todennäköisesti noudata tutkimuksen menettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.