제메시타빈, 시스플라틴, 나브-파클리탁셀 (GAP) 및 세미플리맙 국소 진행 담도암 (BTC) 치료 (GAP Cemi)

포함 기준:

• 조직학적으로 확인된 담도선암(간내 또는 간외, 담낭) 진단

• 원격 전이가 없는 국소 진행성, 절제 불가능한 담도암. 진단용 복부 CT 스캔 또는 MRI에서 외과적으로 절제 불가능한 담도암이 확인된 환자는 연구 참여 자격이 있습니다. 절제 불가능한 국소 진행성 비전이성 담도암은 지정된 기관의 방사선과 전문의 및 외과의사(부록 2)와 확인되어야 하며 다음 기준 중 적어도 하나를 충족해야 합니다:

  • 양측 간엽 및/또는 혈관의 종양 침범
  • 문맥 또는 주간동맥의 혈관 침범
  • 간문부 종양의 경우: 이차 분지까지 양측 간관 침범
  • 반대측 혈관 및/또는 담관 침범을 동반한 한쪽 간엽의 위축
  • 횡격막의 연속적 침범을 제외한 간외 장기 종양 침범
  • 수술 후 불충분한 추정 간 잔여량 CT 또는 MRI를 기반으로 절제 가능성을 판단할 수 없는 경우 FDG-PET을 시행할 수 있으며, 영상만으로 판단할 수 없는 경우 수술적 탐색이 허용됩니다.
• 연령 ≥ 18세. 현재 18세 미만 참가자에서 세미플리맙을 제메시타빈, 시스플라틴, 나브-파클리탁셀에 추가 사용한 용량 또는 이상 반응 데이터가 없으므로, 소아는 본 연구에서 제외됩니다.
• 치료 경험이 없음; 이전 전신 치료 없음
• 동부협동종양학그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1
• 3개월 이상의 기대 수명.
• 측정 가능한 질환을 보유, 즉 최소 하나의 병변이 최소 한 차원에서(비림프절 병변의 경우 최장 직경, 림프절 병변의 경우 단축 축) 기존 기술로 ≥20 mm 또는 나선 CT 스캔, MRI, 또는 임상 검사 시 캘리퍼스로 ≥10 mm로 정확하게 측정 가능해야 함. 측정 가능한 질환 평가에 대한 자세한 내용은 섹션 13.3을 참조하십시오.

• 적절한 혈액학적 및 장기 기능(연구 치료 시작 전 14일 이내 검사 결과):

  • 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L (과립구 콜로니 자극 인자 지원 없이)
  • 백혈구(WBC) 수 ≥ 2.5 × 10^9/L (2500/μL)
  • 림프구 수 ≥ 0.5 × 10^9/L (500/μL)
  • 혈소판 수 ≥ 100 × 10^9/L (100,000/μL) (수혈 없이)
  • 헤모글로빈(Hgb) ≥ 9.0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 기관 정상 상한치(ULN)
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN, 알려진 길버트병 환자의 경우(≤ 3 × ULN) 또는 연구 치료 투여 전 감압 가능한 악성 종양에 의한 담도 폐쇄로 인한 2차적 상승인 경우 제외
  • 크레아티닌이 ULN 이내 또는 Cockcroft-Gault 공식을 사용한 계산된 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 60 mL/min
  • 국제표준화비율(INR) 및 활성부분트롬보플라스틴시간(aPTT) ≤ 1.5 × ULN, 최소 2주 동안 안정적인 항응고 치료를 받는 환자는 제외
• 간 기능 Child-Pugh 분류 A 또는 B7(간경변증 증거가 있는 경우)

• 알려진 B형 및 C형 간염 양성 대상자 기준:

  • HBsAg 양성 참가자는 등록 전 최소 4주간 HBV 항바이러스 치료를 받았고 검출 불가능한 HBV 바이러스 부하를 가진 경우 자격이 있습니다. 참가자는 연구 기간 동안 항바이러스 치료를 유지하고 연구 완료 후 HBV 항바이러스 치료에 대한 지역 지침을 따라야 합니다.
  • HCV 감염 병력이 있는 참가자는 선별 시 HCV 바이러스 부하가 검출 불가능한 경우 자격이 있습니다. 참가자는 등록 전 최소 4주 전에 완치적 항바이러스 치료를 완료해야 합니다.
• HIV 양성 대상자는 선별 시 바이러스 부하가 검출 불가능하고 CD4+ T 세포 수가 ≥ 200 cells/mm3인 경우 자격이 있습니다. CYP2C8 또는 CYP3A4의 억제제 또는 유도제일 수 있는 항레트로바이러스제를 복용하는 대상자에게는 주의를 기울여야 합니다.
• 음성 임신 검사: 가임기 여성은 선별 시 음성 혈청 임신 검사를 받아야 하며, 음성 임신 검사 시점부터 연구 약물 최종 투여 후 최소 3개월까지 효과적인 피임법 사용에 동의해야 합니다. 효과적인 피임법에는 금욕, 장벽법과 병용한 호르몬 피임제(주사제 또는 임플란트)가 포함됩니다. 비가임기 여성은 ≥ 1년 동안 폐경이었거나 외과적으로 불임 상태여야 합니다.
• 피임 동의: 세미플리맙이 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향은 알려지지 않았습니다. 이러한 이유와 본 시험에서 사용되는 면역요법제 및 세포독성 화학요법이 기형 유발성으로 알려져 있으므로, 가임기 여성과 남성은 연구 참여 전 및 연구 참여 기간 동안 적절한 피임(호르몬 또는 장벽 피임법; 금욕) 사용에 동의해야 합니다. 여성이 임신하거나 임신을 의심하는 경우 그녀 또는 그녀의 파트너가 본 연구에 참여 중일 때 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 본 연구 프로토콜에 따라 치료받거나 등록된 남성도 연구 전, 연구 참여 기간 동안 및 치료 완료 후 4개월 동안 적절한 피임을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 참가자는 서면 동의서를 이해하고 서명할 의사가 있어야 하며, 이는 참가자(또는 보험)가 제메시타빈, 시스플라틴, 나브-파클리탁셀 비용을 부담한다는 동의를 포함합니다.
• 참가자는 연구자의 판단에 따라 연구 프로토콜을 준수할 수 있어야 합니다.

제외 기준:

• 선암종 이외의 조직학적 유형(혼합 간세포암/담관암, 선편평암 또는 혼합 선암/신경내분비암 포함); 유두암도 제외됩니다.
• 초기에 절제 가능한 질환이나 원격 전이(원격 림프절 포함)를 가짐.

절제 가능한 담도암에는 다음이 포함됩니다: 췌장 후 및 장간막 주위 림프절 전이 또는 원격 간 전이 부재, 문맥 또는 주간동맥 침범 부재, 간외 인접 장기 침범 부재, 파종성 질환 부재.

• 참가자는 연구 치료 시작 전 전신 화학요법, 연구 치료, 또는 T세포 공동 자극 또는 면역 체크포인트 차단 요법(항-CTLA-4, 항 PD-1, 항 PD-L1 치료 항체 포함)을 받은 적이 없어야 합니다.
• 동시에 다른 연구 약물 또는 기타 항종양 약물(호르몬 요법 허용)을 받는 참가자
• 참가자는 담도 종양에 대한 이전 방사선 치료를 받은 적이 없어야 합니다.
• 환자는 연구 개입 시작 전 담도암의 외과적 절제술을 받은 적이 없어야 합니다.
• 참가자는 연구 치료 시작 전 14일 이내 주요 수술을 받거나 중대한 외상성 손상을 경험했거나 1등급 이상의 시술 관련 이상 반응에서 회복 중이어서는 안 됩니다.

• 활성 자가면역 질환 또는 면역 결핍증, 포함但不限於 중증근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 항인지질항체 증후군, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군, 또는 다발성 경화증, 다음 예외를 제외하고:

  • 대체 요법(예: 갑상선호르몬, 인슐린, 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전에 대한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.

  • 습진, 건선, 단순만성태선, 또는 백반증으로 피부 증상만 있는 환자(예: 건선성 관절염 환자는 제외)는 다음 모든 조건이 충족되는 경우 연구 자격이 있습니다:

    • 발진이 체표면적의 < 10%를 차지해야 함;
    • 기저선에서 질환이 잘 조절되며 저효능 국소 코르티코스테로이드만 필요로 함;
    • 과거 12개월 내에 기저 질환의 급성 악화가 발생하지 않아 포살렌 자외선 A 조사, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제, 또는 고효능 또는 경구 코르티코스테로이드가 필요하지 않음.
• (비감염성) 특발성 폐섬유화증, 간질성 폐질환, 구성성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발 폐렴, 또는 특발성 폐렴 병력, 또는 선별 흉부 컴퓨터단층촬영(CT) 스캔에서 활성 폐렴 증거(방사선 폐렴 또는 방사선 조사 영역의 섬유화 병력은 허용).
• 세미플리맙, 제메시타빈, 시스플라틴, 또는 나브-파클리탁셀과 화학적 또는 생물학적 구성이 유사한 화합물에 대한 알레르기 반응 병력; 또는 연구 약물 부형제에 대한 알려진 알레르기 또는 과민성.
• 키메릭 또는 휴머나이즈드 항체 또는 융합 단백질에 대한 중증 알레르기 아나필락시스 반응 병력.
• 말초신경병증 > 2등급.
• 면역결핍증 진단 또는 연구 약물 첫 투여 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니솔론 당량으로 일일 10 mg 초과 용량) 또는 기타 형태의 면역억제 요법을 받고 있음.
• 연구 치료 시작 2주 이내에 전신 면역억제 약물(포함但不限於 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드, 칼시뉴린 억제제, 항종양괴사인자 알파 제제) 치료, 또는 연구 과정 중 전신 면역억제 약물 필요를 예상함, 단일 펄스 용량의 전신 면억제제 약물은 책임연구자의 승인 후 연구 자격이 있습니다.
• 진행 중이거나 과거 3년 내에 활성 치료가 필요했던 알려진 추가 악성 종양. 기저세포암, 편평세포암, 또는 상피내암(예: 유방암, 자궁경부 상피내암), 방광 상피내암 제외, 잠재적 치유 요법을 받은 환자는 제외되지 않습니다.
• 전신 치료가 필요한 활성 감염.
• 활성 결핵
• 동시 활성 B형 간염(HBsAg 양성 및/또는 검출 가능 HBV DNA로 정의) 및 C형 간염(항-HCV 항체 양성 및 검출 가능 HCV RNA로 정의) 감염.
• 연구 개입 첫 투여 28일 이내에 콜로니 자극 인자(예: 과립구 콜로니 자극 인자[G-CSF], 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자[GM-CSF] 또는 재조합 에리트로포이에틴)를 받음.
• 중대한 심혈관 질환: 환자는 연구 치료 시작 12개월 이내에 중대한 심혈관 질환(예: 뉴욕심장협회 II급 이상 심장 질환, 심근경색, 또는 뇌혈관사고), 연구 치료 시작 3개월 이내에 경련 장애, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증을 가져서는 안 됩니다.
• 기저선 QTcF ≥ 450 ms(남성) 또는 ≥ 470 ms(여성)
• 자가조혈모세포, 동종조혈모세포, 또는 고형 장기 이식 병력.
• 연구 치료 시작 4주 이내에 생약독화 백신 치료 또는 세미플리맙 치료 중 또는 세미플리맙 최종 투여 후 5개월 이내에 그러한 백신 필요를 예상함.
• 연구 결과를 혼동시키거나, 참가자의 연구 전체 기간 참여를 방해하거나, 치료 임상의의 의견으로 참가자에게 참여가 최선의 이익이 아닐 수 있는 조건, 치료, 검사실 이상 또는 기타 상황의 병력 또는 현재 증거.
• 시험 요구 사항 협력에 방해가 될 알려진 정신 질환 또는 물질 남용 장애.
• 임신 중이거나 수유 중이거나 연구 예상 기간(선별 방문부터 시험 치료 최종 투여 후 120일까지) 동안 임신하거나 자녀를 낳을 계획임. 세미플리맙, 제메시타빈, 시스플라틴, 나브-파클리탁셀이 기형 유발 또는 유산 유발 효과가 있을 수 있으므로 임산부는 본 연구에서 제외됩니다. 이들 약물로 어머니를 치료할 경우 수유 영아에게 2차적 이상 반응의 알려지지 않았지만 잠재적 위험이 있으므로, 어머니가 세미플리맙, 제메시타빈, 시스플라틴, 나브-파클리탁셀로 치료받는 경우 수유를 중단해야 합니다.
• 연구자의 판단으로 연구 절차, 제한 사항 및 연구 요구 사항을 준수할 가능성이 낮음.