Gemcitabine, Cisplatin, Nab-paclitaxel (GAP) en Cemiplimab voor Lokaal Gevorderd Galwegkanker (BTC) (GAP Cemi)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van galwegadenocarcinoom (intra- of extrahepatisch, en galblaas)

• Lokaal gevorderd, niet-resectabel BTC zonder aanwijzingen voor metastasen op afstand. Patiënten met chirurgisch niet-resectabel BTC op diagnostische abdominale CT-scan of MRI komen in aanmerking voor deelname aan de studie. Niet-resectabel, lokaal gevorderd, maar niet-metastatisch BTC moet worden bevestigd door de aangewezen radioloog en chirurg op de behandelende instelling (Bijlage 2) en moet voldoen aan ten minste één van de volgende criteria:

  • Tumorbetrokkenheid van beide leverkwabben en/of vaten
  • Vasculaire invasie van de poortader of de hoofdleverslagader
  • Voor peri-hilaire tumoren: bilaterale betrokkenheid van de levergang tot secundaire radiculi
  • Atrofie van één leverkwab met invasie van het contralaterale vat en/of de galgang
  • Extrahepatische orgaantumori invasie, behalve aaneengesloten betrokkenheid van het diafragma
  • Onvoldoende geschatte leverrest na chirurgie. Indien resectabiliteit niet kan worden bepaald op basis van CT of MRI, mag een FDG-PET worden uitgevoerd, en indien het niet kan worden bepaald op basis van beeldvorming alleen, is chirurgische exploratie toegestaan.
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van cemiplimab toegevoegd aan gemcitabine, cisplatin en nab-paclitaxel bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Behandelingsnaïef; geen eerdere systemische therapie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden.
• Meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter te registreren voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm met conventionele technieken of als ≥10 mm met spiraal-CT-scan, MRI of schuifmaat bij klinisch onderzoek. Zie Sectie 13.3 voor meer informatie over de evaluatie van meetbare ziekte.

• Adequate hematologische en orgaanfunctie (testresultaten van binnen 14 dagen vóór start van de studiebehandeling):

  • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L zonder ondersteuning met granulocyt-koloniestimulerende factor
  • Witte bloedcellen (WBC) telling ≥ 2,5 × 10^9/L (2500/µL)
  • Lymfocytentelling ≥ 0,5 × 10^9/L (500/µL)
  • Bloedplaatjestelling ≥ 100 × 10^9/L (100.000/µL) zonder transfusie
  • Hgb ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN, tenzij bij patiënten met bekende ziekte van Gilbert (≤ 3 × ULN), of tenzij verhoogd secundair aan galwegobstructie door maligniteit die vatbaar is voor decompressie vóór toediening van experimentele therapie
  • Creatinine binnen ULN of berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 mL/min met behulp van de Cockcroft-Gault formule
  • International Normalized Ratio (INR) en Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, behalve voor diegenen die ten minste twee weken stabiele antistolling gebruiken
• Leverfunctie Child-Pugh klasse A of B7, indien er aanwijzingen zijn voor cirrose

• Criteria voor bekende hepatitis B en C positieve proefpersonen:

  • Deelnemers die HBsAg positief zijn, komen in aanmerking als ze ten minste 4 weken HBV-antivirale therapie hebben ontvangen en een ondetecteerbare HBV-virale lading hebben vóór inclusie. Deelnemers moeten antivirale therapie voortzetten gedurende de studie en lokale richtlijnen volgen voor HBV-antivirale therapie na voltooiing van de studie.
  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als HCV-virale lading ondetecteerbaar is bij screening. Deelnemers moeten ten minste 4 weken vóór inclusie curatieve antivirale therapie hebben voltooid.
• Proefpersonen die HIV-positief zijn, komen in aanmerking als hun virale lading ondetecteerbaar is bij screening en hun CD4+ T-celtelling ≥ 200 cellen/mm³ is. Voorzichtigheid is geboden voor proefpersonen die antiretrovirale middelen gebruiken die remmers of inductoren van CYP2C8 of CYP3A4 kunnen zijn.
• Negatieve zwangerschapstest: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve vorm van anticonceptie vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest tot minimaal 3 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel. Effectieve vormen van anticonceptie zijn onder andere onthouding, hormonale anticonceptie (injecteerbaar of implanteerbaar) in combinatie met een barrièremethode. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten ≥ 1 jaar postmenopauzaal zijn of chirurgisch steriel zijn.
• Anticonceptieovereenkomst: De effecten van cemiplimab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat immunotherapie-agentia en cytotoxische chemotherapie die in deze studie worden gebruikt, bekend staan als teratogeen, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van anticonceptie; onthouding) vóór studie-invoer en gedurende de studieparticipatie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of geïncludeerd, moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie vóór de studie, gedurende de studieparticipatie en 4 maanden na voltooiing van de behandeling.
• De deelnemer moet begrijpen en bereid zijn om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen, dat overeenkomst bevat dat de deelnemer (of verzekering) wordt gefactureerd voor gemcitabine, cisplatin, nab-paclitaxel.
• De deelnemers moeten in staat zijn om het studieprotocol na te leven, volgens het oordeel van de onderzoeker.

Exclusiecriteria:

• Histologieën anders dan adenocarcinoom, zoals gemengd hepatocellulair carcinoom/cholangiocarcinoom, adenosquameus carcinoom of gemengd adenocarcinoom/neuro-endocrien carcinoom; ampullaire carcinomen zijn ook uitgesloten.
• Heeft aanvankelijk resectabele ziekte of metastasen op afstand, inclusief lymfeklieren op afstand.

Resectabel BTC omvat het volgende: afwezigheid van retro-pancreatische en para-coeliacale nodale metastasen of levermetastasen op afstand, afwezigheid van invasie van de poortader of de hoofdleverslagader, afwezigheid van extrahepatische aangrenzende orgaaninvasie, afwezigheid van gedissemineerde ziekte.

• Deelnemers mogen geen systemische chemotherapie, experimentele therapie of behandeling met T-cel co-stimulerende of immuuncheckpoint blokkerende therapieën (inclusief anti-CTLA-4, anti-PD-1 en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen) hebben gehad vóór de start van de studiebehandeling.
• Deelnemers die gelijktijdig andere experimentele middelen of andere antineoplastische middelen ontvangen (hormoontherapie acceptabel)
• Deelnemers mogen geen eerdere radiotherapie hebben gehad voor de galwegtumor.
• Patiënten mogen geen chirurgische resectie van galwegkanker hebben gehad vóór de start van de studie-interventie.
• Deelnemers mogen geen grote chirurgie hebben ondergaan of significant traumatisch letsel hebben opgelopen binnen 14 dagen vóór de start van de studiebehandeling of herstellende zijn van procedure-gerelateerde bijwerkingen > Graad 1.

• Een actieve auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipidensyndroom, granulomatose met polyangiitis, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

  • Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroidvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, etc.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met psoriatische artritis zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor de studie mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken;
    • Ziekte is goed onder controle bij baseline en vereist alleen laagpotente topische corticosteroiden;
    • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening die psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of hoogpotente of orale corticosteroiden vereisten binnen de afgelopen 12 maanden.
• Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) idiopathische longfibrose, interstitiële longziekte, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), geneesmiddel-geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of aanwijzingen voor actieve pneumonitis op screening thorax-computertomografie (CT)-scan (voorgeschiedenis van stralingspneumonitis of fibrose in het bestralingsveld is toegestaan).
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cemiplimab, gemcitabine, cisplatin of nab-paclitaxel; of bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van het studiegeneesmiddel.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Perifere neuropathie > Graad 2.
• Een diagnose van immuundeficiëntie of het ontvangen van chronische systemische steroïdtherapie (in dosering hoger dan 10 mg dagelijks prednison-equivalent) of elke andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroiden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide, calcineurineremmers en anti-tumor necrose factor alfa middelen) binnen twee weken vóór de start van de studiebehandeling, of verwachting van de behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens het verloop van de studie, behalve voor een eenmalige puls dosis systemische immunosuppressieve medicatie komen in aanmerking voor de studie na goedkeuring van de Hoofdonderzoeker.
• Een bekende aanvullende maligniteit die progressief is of actieve behandeling heeft vereist binnen de afgelopen 3 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ (bijv. borstcarcinoom, cervixcarcinoom in situ), met uitzondering van carcinoma in situ van de blaas, die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, zijn niet uitgesloten.
• Een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Actieve tuberculose
• Gelijktijdige actieve hepatitis B gedefinieerd als HBsAg positief en/of detecteerbaar HBV DNA) en Hepatitis C (gedefinieerd als anti-HCV Ab positief en detecteerbaar HCV RNA) infectie.
• Ontvangen koloniestimulerende factoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofagen-koloniestimulerende factor [GM-CSF] of recombinant erytropoëtine) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de studie-interventie.
• Significante cardiovasculaire ziekte: Patiënt mag geen significante cardiovasculaire ziekte hebben (zoals New York Heart Association Klasse II of hogere hartziekte, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 12 maanden vóór de start van de studiebehandeling, epilepsie, ongecontroleerde hypertensie of instabiele aritmie of instabiele angina binnen 3 maanden vóór de start van de studiebehandeling.
• Baseline QTcF ≥ 450 ms (mannen) of ≥ 470 ms (vrouwen)
• Voorgeschiedenis van autologe stamcel-, allogene stamcel- of orgaantransplantatie.
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de start van de studiebehandeling of verwachting van de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens behandeling met cemiplimab of binnen 5 maanden na de laatste dosis van cemiplimab.
• Voorgeschiedenis of huidig bewijs van elke aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van de studie zou kunnen verwarren, interfereert met de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van de studie, zodanig dat het niet in het beste belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend clinicus.
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van de studie zouden verstoren.
• Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht kinderen te verwekken of te verwekken binnen de geprojecteerde duur van de studie, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat cemiplimab, gemcitabine, cisplatin en nab-paclitaxel potentieel teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zogende zuigelingen secundair aan behandeling van de moeder met deze middelen, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met cemiplimab, gemcitabine, cisplatin en nab-paclitaxel.
• Naar het oordeel van de Onderzoeker, is het onwaarschijnlijk dat hij/zij zal voldoen aan de studiestappen, beperkingen en vereisten van de studie.