Gemcitabine, Cisplatin, Nab-paclitaxel (GAP) et Cemiplimab pour le cancer des voies biliaires localement avancé (CAB) (GAP Cemi)

Critères d'inclusion :

• Diagnostic confirmé histologiquement d'adénocarcinome des voies biliaires (intra- ou extra-hépatique, et vésicule biliaire)

• BTC localement avancé, non résécable, sans preuve de maladie métastatique à distance. Les patients présentant un BTC non résécable chirurgicalement sur la tomodensitométrie (TDM) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) abdominale diagnostique sont éligibles pour participer à l'étude. Le BTC non résécable, localement avancé mais non métastatique doit être confirmé avec le radiologue et le chirurgien désignés du site de l'établissement traitant (Annexe 2) et doit répondre à au moins l'un des critères suivants :

  • Atteinte tumorale des deux lobes hépatiques et/ou des vaisseaux
  • Invasion vasculaire de la veine porte ou de l'artère hépatique principale
  • Pour les tumeurs périhilaires : atteinte bilatérale des canaux hépatiques jusqu'aux radicelles secondaires
  • Atrophie d'un lobe hépatique avec invasion du vaisseau et/ou du canal biliaire controlatéral
  • Invasion tumorale d'un organe extrahépatique, sauf atteinte contiguë du diaphragme
  • Volume hépatique restant estimé insuffisant après chirurgie. Si la résécabilité ne peut être déterminée sur la base de la TDM ou de l'IRM, une TEP-FDG peut être réalisée, et si elle ne peut être déterminée sur la base de l'imagerie seule, une exploration chirurgicale est autorisée.
• Âge ≥ 18 ans. En raison de l'absence actuelle de données de dosage ou d'événements indésirables concernant l'utilisation du cemiplimab ajouté à la gemcitabine, au cisplatine et au nab-paclitaxel chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Naïf de traitement ; aucune thérapie systémique antérieure
• État général (performance status) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.
• Présenter une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (le plus grand diamètre à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et le petit axe pour les lésions ganglionnaires) comme ≥20 mm avec les techniques conventionnelles ou comme ≥10 mm avec la tomodensitométrie hélicoïdale, l'IRM ou les compas par examen clinique. Voir la section 13.3 pour plus d'informations concernant l'évaluation de la maladie mesurable.

• Fonction hématologique et fonction d'organe adéquates (résultats des tests dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude) :

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L sans support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes
  • Numération des globules blancs (WBC) ≥ 2,5 × 10^9/L (2500/μL)
  • Numération des lymphocytes ≥ 0,5 × 10^9/L (500/μL)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L (100 000/μL) sans transfusion
  • Hgb ≥ 9,0 g/dL
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, sauf chez les patients atteints de la maladie de Gilbert connue (≤ 3 × LSN), ou sauf si elle est élevée secondairement à une obstruction biliaire due à une malignité pouvant être décomprimée avant l'administration du traitement expérimental
  • Créatinine dans les limites de la normale ou clairance de la créatinine calculée (CrCl) ≥ 60 mL/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault
  • Rapport international normalisé (INR) et temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × LSN, sauf pour ceux sous anticoagulation stable depuis au moins deux semaines
• Fonction hépatique classe A ou B7 de Child-Pugh, en cas de preuve de cirrhose

• Critères pour les sujets positifs connus pour l'hépatite B et C :

  • Les participants qui sont AgHBs positifs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHB indétectable avant l'inclusion. Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral contre le VHB après la fin de l'étude.
  • Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable au dépistage. Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant l'inclusion.
• Les sujets séropositifs pour le VIH sont éligibles si leur charge virale est indétectable au dépistage et que leur numération des lymphocytes T CD4+ est ≥ 200 cellules/mm³. La prudence est de mise pour les sujets sous antirétroviraux qui pourraient être des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4.
• Test de grossesse négatif : Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au dépistage et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace à partir du moment du test de grossesse négatif jusqu'à un minimum de 3 mois après la dernière dose du médicament de l'étude. Les méthodes de contraception efficaces comprennent l'abstinence, le contraceptif hormonal (injectable ou implantable) en conjonction avec une méthode barrière. Les femmes non en âge de procréer doivent être ménopausées depuis ≥ 1 an ou stérilisées chirurgicalement.
• Accord de contrôle des naissances : Les effets du cemiplimab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents d'immunothérapie et la chimiothérapie cytotoxique utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin du traitement.
• Le participant doit comprendre et être prêt à signer un document de consentement éclairé écrit qui inclut l'accord que le participant (ou son assurance) sera facturé pour la gemcitabine, le cisplatine, le nab-paclitaxel.
• Les participants doivent être capables de se conformer au protocole de l'étude, selon le jugement de l'investigateur.

Critères d'exclusion :

• Histologies autres que l'adénocarcinome telles que le carcinome hépatocellulaire/cholangiocarcinome mixte, le carcinome adénosquameux ou le carcinome adénocarcinome/neuroendocrinien mixte ; les carcinomes ampullaires sont également exclus.
• Présente une maladie initialement résécable ou des métastases à distance, y compris des ganglions lymphatiques distants.

Les BTC résécables incluent les suivants : absence de métastases ganglionnaires rétropancréatiques et paracœliaques ou de métastases hépatiques distantes, absence d'invasion de la veine porte ou de l'artère hépatique principale, absence d'invasion d'organes adjacents extrahépatiques, absence de maladie disséminée.

• Les participants ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie systémique, de traitement expérimental ou de traitement par des thérapies de co-stimulation des lymphocytes T ou de blocage des points de contrôle immunitaires (y compris les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1) avant le début du traitement de l'étude.
• Les participants recevant simultanément tout autre agent expérimental ou d'autres agents antinéoplasiques (hormonothérapie acceptable)
• Les participants ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie antérieure pour la tumeur des voies biliaires.
• Les patients ne doivent pas avoir subi de résection chirurgicale du cancer des voies biliaires avant le début de l'intervention de l'étude.
• Les participants ne doivent pas avoir subi de chirurgie majeure ou avoir subi un traumatisme important dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude ou être en convalescence d'événements indésirables liés à la procédure de grade > 1.

• Une maladie auto-immune active ou une immunodéficience, y compris mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose avec polyangéite, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

  • Le traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption doit couvrir < 10 % de la surface corporelle ;
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance ;
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant un traitement par psoralène plus rayonnement ultraviolet A, méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine ou corticostéroïdes de haute puissance ou oraux au cours des 12 derniers mois.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (non infectieuse), de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonite médicamenteuse ou de pneumonite idiopathique, ou preuve de pneumonite active sur la tomodensitométrie (TDM) thoracique de dépistage (les antécédents de pneumonie ou de fibrose radique dans le champ d'irradiation sont autorisés).
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cemiplimab, à la gemcitabine, au cisplatine ou au nab-paclitaxel ; ou allergie ou sensibilité connue à l'un des excipients du médicament de l'étude.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
• Neuropathie périphérique > Grade 2.
• Un diagnostic d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique chronique (à des doses dépassant 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
• Traitement par un médicament immunosuppresseur systémique (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, la cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, le thalidomide, les inhibiteurs de la calcineurine et les agents anti-facteur de nécrose tumorale alpha) dans les deux semaines précédant le début du traitement de l'étude, ou anticiper le besoin d'un médicament immunosuppresseur systémique pendant la durée de l'étude, sauf pour une dose pulsée unique d'un médicament immunosuppresseur systémique sont éligibles pour l'étude après approbation du chercheur principal.
• Une malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome mammaire, cancer du col de l'utérus in situ), à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
• Une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Tuberculose active
• Hépatite B active concomitante définie comme AgHBs positif et/ou ADN du VHB détectable) et infection par l'hépatite C (définie comme anti-VHC positif et ARN du VHC détectable).
• A reçu des facteurs de stimulation des colonies (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages [GM-CSF] ou érythropoïétine recombinante) dans les 28 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Maladie cardiovasculaire significative : Le patient ne doit pas avoir de maladie cardiovasculaire significative (telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou supérieure selon la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 12 mois précédant le début du traitement de l'étude, de trouble convulsif, d'hypertension non contrôlée, ou d'arythmie instable ou d'angine instable dans les 3 mois précédant le début du traitement de l'étude.
• QTcF de base ≥ 450 ms (hommes) ou ≥ 470 ms (femmes)
• Antécédents de greffe de cellules souches autologues, de cellules souches allogéniques ou d'organe solide.
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou anticiper le besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par cemiplimab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose de cemiplimab.
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pour toute la durée de l'étude, de sorte qu'il n'est pas dans l'intérêt du participant de participer, selon l'opinion du clinicien traitant.
• Troubles psychiatriques ou toxicomanies connus qui interféreraient avec la coopération aux exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite ou prévoit de concevoir ou de procréer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, à partir de la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement de l'essai. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le cemiplimab, la gemcitabine, le cisplatine et le nab-paclitaxel ont un potentiel tératogène ou abortif. En raison d'un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec ces agents, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec du cemiplimab, de la gemcitabine, du cisplatine et du nab-paclitaxel.
• Selon le jugement de l'Investigateur, est peu susceptible de se conformer aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.