Gemcitabin, Cisplatin, Nab-paclitaxel (GAP) og Cemiplimab til lokal avanceret galdevejskræft (BTC) (GAP Cemi)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af galdegangsadenokarcinom (intra- eller ekstrahepatisk og galdeblære)

• Lokalt fremskreden, uoperabel BTC uden tegn på fjernmetastatisk sygdom. Patienter med kirurgisk uoperabel BTC på diagnostisk CT-scanning eller MR-scanning af abdomen er berettigede til at deltage i studiet. Uoperabel, lokalt fremskreden, men ikke-metastatisk BTC skal bekræftes af den udpegede radiolog og kirurg på behandlingsstedet (Bilag 2) og skal opfylde mindst et af følgende kriterier:

  • Tumorinvolvering af begge leverlapper og/eller kar
  • Vaskulær invasion af portåren eller hovedarteria hepatica
  • For perihilære tumores: bilateral hepaticusduct-involvering op til sekundære radikler
  • Atrofi af én leverlap med invasion af kontralateralt kar og/eller galdegang
  • Ekstrahepatisk organ-tumorinvolvering, undtagen kontinuerlig involvering af diafragma
  • Utilstrækkelig estimeret leverrest efter kirurgi. Hvis operabilitet ikke kan fastslås baseret på CT eller MR, kan en FDG-PET udføres, og hvis det ikke kan fastslås udelukkende baseret på billeddiagnostik, er kirurgisk eksploration tilladt.
• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkningsdata for brugen af cemiplimab tilføjet til gemcitabin, cisplatin og nab-paclitaxel hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra dette studie.
• Behandlingsnaiv; ingen tidligere systemisk behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 eller 1
• Forventet levetid på mere end 3 måneder.
• Har målelig sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥10 mm med spiral-CT-scanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 13.3 for yderligere oplysninger om vurdering af målelig sygdom.

• Tilstrækkelig hematologisk og organfunktion (testresultater fra inden for 14 dage før start på studibehandling):

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L uden granulocyt-kolonistimulerende faktor-støtte
  • Hvidt blodlegeme (WBC) ≥ 2,5 × 10^9/L (2500/µL)
  • Lymfocytantal ≥ 0,5 × 10^9/L (500/µL)
  • Blodpladeantal ≥ 100 × 10^9/L (100.000/µL) uden transfusion
  • Hgb ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN, medmindre hos patienter med kendt Gilberts sygdom (≤ 3 × ULN), eller medmindre forhøjet sekundært til galdeobstruktion på grund af malignitet, der er egnet til dekompression før administration af undersøgelsesterapi
  • Kreatinin inden for ULN eller beregnet kreatinin clearance (CrCl) ≥ 60 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen
  • International Normaliseret Ratio (INR) og Aktiveret Partial Tromboplastin Tid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, undtagen for dem på stabil antikoagulation i mindst to uger
• Leverfunktion Child-Pugh klasse A eller B7, hvis der er tegn på cirrose

• Kriterier for kendte hepatitis B- og C-positive forsøgspersoner:

  • Deltagere, der er HBsAg-positive, er berettigede, hvis de har modtaget HBV-antiviral terapi i mindst 4 uger og har umålelig HBV-virusmængde før inklusion. Deltagerne skal forblive på antiviral terapi gennem hele studiet og følge lokale retningslinjer for HBV-antiviral terapi efter afslutning af studiet.
  • Deltagere med tidligere HCV-infektion er berettigede, hvis HCV-virusmængden er umålelig ved screening. Deltagerne skal have afsluttet kurativ antiviral terapi mindst 4 uger før inklusion.
• Forsøgspersoner, der er HIV-positive, er berettigede, hvis deres virusmængde er umålelig ved screening og deres CD4+ T-celleantal er ≥ 200 celler/mm³. Der skal udvises forsigtighed over for forsøgspersoner på antiretrovirale midler, der kan være hæmmere eller induktorer af CYP2C8 eller CYP3A4.
• Negativ graviditetstest: Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge en effektiv form for prævention fra tidspunktet for den negative graviditetstest indtil mindst 3 måneder efter sidste dosis af studielægemidlet. Effektive præventionsformer inkluderer afholdenhed, hormonprævention (injektabel eller implanterbar) i kombination med en barrieremetode. Kvinder uden fødedygtighed skal have været postmenopausale i ≥ 1 år eller være kirurgisk sterile.
• Præventionsaftale: Virkningerne af cemiplimab på den udviklende menneskefoster er ukendte. Af denne grund og fordi immunterapi og cytotoksisk kemoterapi anvendt i dette forsøg er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge tilstrækkelig prævention (hormon- eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) før studiestart og i hele studiedeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd behandlet eller inkluderet i dette protokol skal også acceptere at bruge tilstrækkelig prævention før studiet, i hele studiedeltagelsens varighed og i 4 måneder efter afslutning af behandlingen.
• Deltageren skal forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument, som inkluderer enighed om, at deltageren (eller forsikring) vil blive opkrævet for gemcitabin, cisplatin, nab-paclitaxel.
• Deltagerne skal være i stand til at overholde studioprotokollen, ifølge undersøgerens skøn.

Eksklusionskriterier:

• Histologier andre end adenokarcinom, såsom blandet hepatocellularcarcinom/kolangiocarcinom, adenosquamøst carcinom eller blandet adenokarcinom/neuroendokrint carcinom; ampullære carcinomer er også udelukket.
• Har oprindeligt operabel sygdom eller fjernmetastaser, inklusive fjernlymfeknuder.

Operabel BTC inkluderer følgende: fravær af retropankreatiske og paraceliakale nodemetastaser eller fjernlevermetastaser, fravær af invasion af portåren eller hovedarteria hepatica, fravær af ekstrahepatisk tilstødende organinvolvering, fravær af dissemineret sygdom.

• Deltagere må ikke have fået systemisk kemoterapi, undersøgelsesterapi eller behandling med T-celle-co-stimulerende eller immun-checkpoint-blokade-terapier (herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer) før start på studibehandling.
• Deltagere, der samtidigt modtager andre undersøgelsesmidler eller andre antineoplastiske midler (hormonbehandling acceptabelt)
• Deltagere må ikke have fået tidligere strålebehandling for galdegangstumoren.
• Patienter må ikke have gennemgået kirurgisk resektion af galdegangskræft før start på studieintervention.
• Deltagere må ikke have gennemgået større kirurgi eller oplevet betydelig traumatisk skade inden for 14 dage før start på studibehandling eller være i bedring fra procedure-relaterede bivirkninger > Grad 1.

• En aktiv autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder men ikke begrænset til myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof-syndrom, granulomatose med polyangiitis, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

  • Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo kun med dermatologiske manifestationer (f.eks. patienter med psoriatisk arthritis er udelukket) er berettigede til studiet, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen;
    • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider;
    • Ingen forekomst af akutte forværringer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
• Tidligere (ikke-infektiøs) idiopatisk lungefibrose, interstitiel lungesygdom, organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis, eller tegn på aktiv pneumonitis på screenings-bryst-CT-scanning (tidligere strålingspneumonitis eller fibrose i strålingsfeltet er tilladt).
• Tidligere allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cemiplimab, gemcitabin, cisplatin eller nab-paclitaxel; eller kendt allergi eller følsomhed over for nogen af studielægemidlets hjælpestoffer.
• Tidligere for alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimeriske eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• Perifer neuropati > Grad 2.
• En diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidterapi (i dosering over 10 mg dagligt prednisonekvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før første dosis af studielægemidlet.
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid, calcineurinhæmmere og anti-tumor nekrosefaktor alfa-midler) inden for to uger før start på studibehandling, eller forventer behov for systemisk immunsuppressiv medicin i løbet af studiet, undtagen en enkelt puls-dosis af systemisk immunsuppressiv medicin er berettigede til studiet efter godkendelse fra hovedundersøgeren.
• En kendt yderligere malignitet, der er fremskreden eller har krævet aktiv behandling inden for de sidste 3 år. Deltagere med basalcelcarcinom i huden, planocellulært carcinom i huden eller carcinoma in situ (f.eks. brystcarcinom, cervical cancer in situ), undtagen carcinoma in situ i blæren, der har gennemgået potentielt kurativ terapi, er ikke udelukket.
• En aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.
• Aktiv tuberkulose
• Samtidig aktiv hepatitis B defineret som HBsAg-positiv og/eller påviselig HBV-DNA) og Hepatitis C (defineret som anti-HCV-antistof-positiv og påviselig HCV-RNA) infektion.
• Modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyt-kolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoietin) inden for 28 dage før første dosis af studieintervention.
• Signifikant kardiovaskulær sygdom: Patient må ikke have signifikant kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association Klasse II eller højere hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 12 måneder før start på studibehandling, krampesygdom, ukontrolleret hypertension eller ustabil arytmi eller ustabil angina inden for 3 måneder før start på studibehandling.
• Baseline QTcF ≥ 450 ms (mænd) eller ≥ 470 ms (kvinder)
• Tidligere autolog stamcelle-, allogen stamcelle- eller organ transplantation.
• Behandling med et levende, svækket vaccine inden for 4 uger før start på studibehandling eller forventer behov for sådan vaccine under behandling med cemiplimab eller inden for 5 måneder efter sidste dosis af cemiplimab.
• Tidligere eller nuværende tegn på enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller anden omstændighed, der kan forvirre resultaterne af studiet, forstyrre deltagerens deltagelse i hele studiet, således at det ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter behandlende klinikers mening.
• Kendte psykiske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der vil forstyrre samarbejdet med forsøgets krav.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller fædre børn inden for den forventede varighed af studiet, fra screeningsbesøget gennem 120 dage efter sidste dosis af forsøgsbehandling. Gravide kvinder er udelukket fra dette studie, fordi cemiplimab, gemcitabin, cisplatin og nab-paclitaxel har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammede børn sekundært til behandling af moderen med disse midler, skal amning ophøre, hvis moderen behandles med cemiplimab, gemcitabin, cisplatin og nab-paclitaxel.
• Efter undersøgerens skøn er det usandsynligt, at deltageren vil overholde studieprocedurerne, begrænsningerne og kravene i studiet.