Gemcitabin, Cisplatin, Nab-Paclitaxel (GAP) und Cemiplimab für lokal fortgeschrittenen Gallengangkrebs (BTC) (GAP Cemi)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose eines Adenokarzinoms der Gallenwege (intra- oder extrahepatisch und Gallenblase)

• Lokal fortgeschrittenes, nicht resektables BTC ohne Hinweis auf eine Fernmetastasierung. Patienten mit chirurgisch nicht resektablem BTC im diagnostischen Abdomen-CT oder MRT sind für die Studienteilnahme berechtigt. Nicht resektables, lokal fortgeschrittenes, aber nicht metastasiertes BTC muss von dem benannten Studienradiologen und Chirurgen an der behandelnden Einrichtung bestätigt werden (Anhang 2) und muss mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Tumorbefall beider Leberlappen und/oder Gefäße
  • Gefäßinvasion der Pfortader oder der Hauptleberarterie
  • Bei perihilären Tumoren: beidseitiger Befall der Hepaticusgänge bis zu sekundären Verzweigungen
  • Atrophie eines Leberlappens mit Invasion des kontralateralen Gefäßes und/oder Gallengangs
  • Extrahepatische Organinvasion des Tumors, außer bei kontinuierlichem Befall des Zwerchfells
  • Unzureichender geschätzter Leberrest nach Operation. Falls die Resektabilität anhand von CT oder MRT nicht bestimmt werden kann, kann ein FDG-PET durchgeführt werden, und wenn sie nicht allein anhand der Bildgebung bestimmt werden kann, ist eine chirurgische Exploration zulässig.
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschte Ereignisdaten zur Verwendung von Cemiplimab in Kombination mit Gemcitabin, Cisplatin und nab-Paclitaxel bei Teilnehmern <18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Therapienaiv; keine vorherige systemische Therapie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status 0 oder 1
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
• Messbare Erkrankung, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster Durchmesser für nicht-nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) genau gemessen werden kann als ≥20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥10 mm mit Spiral-CT, MRT oder Messschieber bei klinischer Untersuchung. Siehe Abschnitt 13.3 für weitere Informationen zur Bewertung messbarer Erkrankungen.

• Ausreichende hämatologische und Organfunktion (Testergebnisse innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studientherapie):

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L ohne Unterstützung mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor
  • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2,5 × 10^9/L (2500/µL)
  • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 10^9/L (500/µL)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L (100.000/µL) ohne Transfusion
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle obere Normgrenze (ULN)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom (≤ 3 × ULN) oder außer bei Erhöhung aufgrund einer bösartigkeitsbedingten Gallengangsobstruktion, die vor Verabreichung der Prüftherapie dekomprimiert werden kann
  • Kreatinin innerhalb der ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 mL/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel
  • International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, außer bei Patienten mit stabiler Antikoagulation für mindestens zwei Wochen
• Leberfunktion Child-Pugh-Klasse A oder B7, falls Hinweise auf eine Zirrhose vorliegen

• Kriterien für bekannte Hepatitis-B- und -C-positive Probanden:

  • Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind berechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine HBV-antivirale Therapie erhalten haben und vor der Einschreibung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen. Teilnehmer sollten während der gesamten Studie antivirale Therapie fortsetzen und nach Studienabschluss lokale Richtlinien für die HBV-antivirale Therapie befolgen.
  • Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von HCV-Infektion sind berechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist. Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.
• Probanden, die HIV-positiv sind, sind berechtigt, wenn ihre Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist und ihre CD4+-T-Zellzahl ≥ 200 Zellen/mm³ beträgt. Bei Probanden, die Antiretrovirale einnehmen, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 oder CYP3A4 sein können, ist Vorsicht geboten.
• Negativer Schwangerschaftstest: Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen und müssen sich einverstanden erklären, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Wirksame Formen der Empfängnisverhütung umfassen Enthaltsamkeit, hormonelle Verhütungsmittel (injizierbar oder implantierbar) in Verbindung mit einer Barrieremethode. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen ≥ 1 Jahr postmenopausal oder chirurgisch steril sein.
• Verhütungsvereinbarung: Die Auswirkungen von Cemiplimab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil die in dieser Studie verwendeten Immuntherapeutika und zytotoxischen Chemotherapien als teratogen bekannt sind, müssen sich Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einverstanden erklären, vor Studieneintritt und während der Studiendauer angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) anzuwenden. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen sich ebenfalls einverstanden erklären, vor der Studie, während der Studiendauer und 4 Monate nach Beendigung der Behandlung angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Der Teilnehmer muss verstehen und bereit sein, ein schriftliches Einverständnisformular zu unterzeichnen, das die Vereinbarung enthält, dass dem Teilnehmer (oder der Versicherung) Gemcitabin, Cisplatin, nab-Paclitaxel in Rechnung gestellt wird.
• Die Teilnehmer müssen nach Ansicht des Prüfers in der Lage sein, das Studienprotokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Andere Histologien als Adenokarzinom, wie gemischtes hepatozelluläres Karzinom/Cholangiokarzinom, adenosquamöses Karzinom oder gemischtes Adenokarzinom/neuroendokrines Karzinom; auch Ampullenkarzinome sind ausgeschlossen.
• Hat initial resektable Erkrankung oder Fernmetastasen, einschließlich entfernter Lymphknoten.

Resektable BTC umfassen Folgendes: Fehlen von retropankreatischen und parazöliakalen Lymphknotenmetastasen oder Leberfernmetastasen, Fehlen einer Invasion der Pfortader oder Hauptleberarterie, Fehlen einer extrahepatischen benachbarten Organinvasion, Fehlen einer disseminierten Erkrankung.

• Teilnehmer dürfen vor Beginn der Studientherapie keine systemische Chemotherapie, Prüftherapie oder Behandlung mit T-Zell-ko-stimulierenden oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien (einschließlich anti-CTLA-4, anti-PD-1 und anti-PD-L1 therapeutischen Antikörpern) erhalten haben.
• Teilnehmer, die gleichzeitig andere Prüfsubstanzen oder andere antineoplastische Mittel erhalten (Hormontherapie akzeptabel)
• Teilnehmer dürfen keine vorherige Strahlentherapie für den Gallenwegstumor erhalten haben.
• Patienten dürfen keine chirurgische Resektion des Gallenwegskarzinoms vor Beginn der Studienintervention erhalten haben.
• Teilnehmer dürfen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studientherapie keinen größeren chirurgischen Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung erlitten haben oder sich von prozedurbedingten unerwünschten Ereignissen > Grad 1 erholen.

• Eine aktive Autoimmunerkrankung oder Immundefizienz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, autoimmune Hepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Granulomatose mit Polyangiitis, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

  • Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als systemische Behandlung angesehen und ist erlaubt.

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit nur dermatologischen Manifestationen (z.B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie berechtigt, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken;
    • Die Erkrankung ist zum Ausgangszeitpunkt gut kontrolliert und erfordert nur niedrigpotente topische Kortikosteroide;
    • Kein Auftreten akuter Exazerbationen der Grunderkrankung, die innerhalb der letzten 12 Monate Psoralen plus UVA-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochpotente oder orale Kortikosteroide erforderten.
• Vorgeschichte von (nicht-infektiöser) idiopathischer Lungenfibrose, interstitieller Lungenerkrankung, organisierender Pneumonie (z.B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis im Screening-Brust-Computertomographie (CT) (Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis oder Fibrose im Bestrahlungsfeld ist erlaubt).
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cemiplimab, Gemcitabin, Cisplatin oder nab-Paclitaxel zugeschrieben werden; oder bekannte Allergie oder Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamenten-Hilfsstoffe.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Periphere Neuropathie > Grad 2.
• Eine Diagnose von Immundefizienz oder erhält chronische systemische Steroidtherapie (in Dosierungen über 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder jede andere Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, Calcineurin-Inhibitoren und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-Wirkstoffe) innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Studientherapie oder Erwartung des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während des Studienverlaufs, außer einer einmaligen Pulstherapie mit systemischen Immunsuppressiva sind nach Genehmigung durch den Hauptprüfer für die Studie berechtigt.
• Ein bekanntes zusätzliches Malignom, das fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z.B. Brustkarzinom, Zervixkarzinom in situ), mit Ausnahme von Carcinoma in situ der Blase, die eine potenziell kurative Therapie erhalten haben, sind nicht ausgeschlossen.
• Eine aktive Infektion, die systemische Therapie erfordert.
• Aktive Tuberkulose
• Gleichzeitige aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg-positiv und/oder nachweisbare HBV-DNA) und Hepatitis C (definiert als anti-HCV-Ab-positiv und nachweisbare HCV-RNA) Infektion.
• Erhalt von Kolonie-stimulierenden Faktoren (z.B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] oder rekombinantes Erythropoietin) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung: Der Patient darf keine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie New York Heart Association Klasse II oder höhere Herzerkrankung, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studientherapie, Anfallsleiden, unkontrollierte Hypertonie oder instabile Arrhythmie oder instabile Angina innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studientherapie haben.
• Baseline QTcF ≥ 450 ms (Männer) oder ≥ 470 ms (Frauen)
• Vorgeschichte von autologer Stammzell-, allogener Stammzell- oder Organtransplantation.
• Behandlung mit einem lebenden, abgeschwächten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie oder Erwartung des Bedarfs an einem solchen Impfstoff während der Behandlung mit Cemiplimab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Cemiplimab.
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis jeglicher Erkrankung, Therapie, Laboranomalie oder anderer Umstände, die die Studienergebnisse verfälschen könnten, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen, so dass es nach Ansicht des behandelnden Klinikers nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist, teilzunehmen.
• Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der projizierten Studiendauer, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Prüfbehandlung, Kinder zu zeugen oder zu zeugen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, weil Cemiplimab, Gemcitabin, Cisplatin und nab-Paclitaxel das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen besteht, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter mit Cemiplimab, Gemcitabin, Cisplatin und nab-Paclitaxel behandelt wird.
• Nach Ansicht des Prüfers ist es unwahrscheinlich, dass die Studienverfahren, -einschränkungen und -anforderungen der Studie eingehalten werden.