Гемцитабин, Цисплатин, Наб-паклитаксел (GAP) и Цемиплимаб при местно-распространенном раке желчевыводящих путей (РЖВП) (GAP Cemi)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз аденокарциномы желчевыводящих путей (внутри- или внепеченочной, и желчного пузыря)

• Местно-распространенный, нерезектабельный РЖВП без признаков отдаленных метастазов. Пациенты с хирургически нерезектабельным РЖВП по данным диагностической КТ брюшной полости или МРТ имеют право на участие в исследовании. Нерезектабельность, местно-распространенный, но неметастатический РЖВП должен быть подтвержден назначенным радиологом и хирургом в лечебном учреждении (Приложение 2) и должен соответствовать хотя бы одному из следующих критериев:

  • Поражение опухолью обеих долей печени и/или сосудов
  • Сосудистая инвазия воротной вены или главной печеночной артерии
  • Для перихилярных опухолей: двустороннее вовлечение печеночных протоков до вторичных разветвлений
  • Атрофия одной доли печени с инвазией контралатерального сосуда и/или желчного протока
  • Экстрапеченочная инвазия опухоли в органы, за исключением контактного вовлечения диафрагмы
  • Недостаточный расчетный остаток печени после операции. Если резектабельность не может быть определена на основе КТ или МРТ, может быть проведена ФДГ-ПЭТ, и если она не может быть определена только на основе визуализации, разрешено хирургическое исследование.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировании или нежелательных явлениях при использовании цемиплимаба в сочетании с гемцитабином, цисплатином и наб-паклитакселом у участников <18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Не получавшие ранее лечения; отсутствие предшествующей системной терапии
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
• Наличие измеримого заболевания, определяемого как хотя бы одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥10 мм с помощью спиральной КТ, МРТ или калипера при клиническом обследовании. См. раздел 13.3 для получения дополнительной информации об оценке измеримого заболевания.

• Адекватная гематологическая функция и функция органов (результаты тестов в течение 14 дней до начала исследования лечения):

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
  • Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2,5 × 10^9/л (2500/мкл)
  • Количество лимфоцитов ≥ 0,5 × 10^9/л (500/мкл)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л (100 000/мкл) без переливания
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • АСТ (СГОТ)/АЛТ (СГПТ) ≤ 2,5 × верхнего предела нормы (ВПН) учреждения
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВПН, за исключением пациентов с известной болезнью Жильбера (≤ 3 × ВПН), или если повышение связано с билиарной обструкцией из-за злокачественного новообразования, поддающейся декомпрессии до введения исследуемой терапии
  • Креатинин в пределах ВПН или расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
  • Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВПН, за исключением тех, кто получает стабильную антикоагулянтную терапию не менее двух недель
• Функция печени по шкале Чайлд-Пью класс A или B7, если есть признаки цирроза

• Критерии для субъектов с известным положительным статусом гепатита B и C:

  • Участники, положительные по HBsAg, имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию HBV не менее 4 недель и имеют неопределяемую вирусную нагрузку HBV до включения. Участники должны продолжать противовирусную терапию на протяжении всего исследования и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии HBV после завершения исследования.
  • Участники с историей инфекции HCV имеют право на участие, если вирусная нагрузка HCV неопределяема при скрининге. Участники должны были завершить курсовую противовирусную терапию не менее чем за 4 недели до включения.
• Субъекты, положительные по ВИЧ, имеют право на участие, если их вирусная нагрузка неопределяема при скрининге, а количество CD4+ T-клеток ≥ 200 клеток/мм3. Следует соблюдать осторожность для субъектов, принимающих антиретровирусные препараты, которые могут быть ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4.
• Отрицательный тест на беременность: Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и согласиться использовать эффективный метод контрацепции с момента отрицательного теста на беременность до минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Эффективные методы контрацепции включают воздержание, гормональные контрацептивы (инъекционные или имплантируемые) в сочетании с барьерным методом. Женщины, не имеющие детородного потенциала, должны быть в постменопаузе ≥ 1 года или хирургически стерильны.
• Соглашение о контроле над рождаемостью: Влияние цемиплимаба на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине и потому, что иммунотерапевтические агенты и цитотоксическая химиотерапия, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до вступления в исследование и на протяжении всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения лечения.
• Участник должен понимать и быть готовым подписать письменное информированное согласие, которое включает согласие с тем, что участнику (или страховке) будет выставлен счет за гемцитабин, цисплатин, наб-паклитаксел.
• Участники должны быть способны соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.

Критерии исключения:

• Гистологии, отличные от аденокарциномы, такие как смешанная гепатоцеллюлярная карцинома/холангиокарцинома, аденосквамозная карцинома или смешанная аденокарцинома/нейроэндокринная карцинома; ампулярные карциномы также исключены.
• Изначально резектабельное заболевание или отдаленные метастазы, включая отдаленные лимфатические узлы.

Резектабельный РЖВП включает следующее: отсутствие ретропанкреатических и парацелиакальных узловых метастазов или отдаленных метастазов в печень, отсутствие инвазии воротной вены или главной печеночной артерии, отсутствие экстрапеченочной инвазии в соседние органы, отсутствие диссеминированного заболевания.

• Участники не должны были получать системную химиотерапию, исследуемую терапию или лечение с помощью T-клеточной костимуляции или блокады иммунных контрольных точек (включая терапевтические антитела против CTLA-4, против PD-1 и против PD-L1) до начала исследования лечения.
• Участники, получающие любые другие исследуемые агенты одновременно или другие противоопухолевые агенты (допустима гормональная терапия)
• Участники не должны были получать лучевую терапию по поводу опухоли желчевыводящих путей.
• Пациенты не должны были подвергаться хирургической резекции рака желчевыводящих путей до начала исследования вмешательства.
• Участники не должны были подвергаться серьезной операции или испытывать значительную травматическую травму в течение 14 дней до начала исследования лечения или восстанавливаться от нежелательных явлений, связанных с процедурой, > 1 степени.

• Активное аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, но не ограничиваясь миастенией гравис, миозитом, аутоиммунным гепатитом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, воспалительным заболеванием кишечника, антифосфолипидным синдромом, гранулематозом с полиангиитом, синдромом Шегрена, синдромом Гийена-Барре или рассеянным склерозом, со следующими исключениями:

  • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая кортикостероидная заместительная терапия при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т.д.) не считается формой системного лечения и разрешена.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при условии, что все следующие условия выполнены:

    • Сыпь должна покрывать < 10% площади поверхности тела;
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только низкоактивных местных кортикостероидов;
    • Не было обострений основного состояния, требующих псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоактивных или пероральных кортикостероидов в течение предыдущих 12 месяцев.
• История (неинфекционного) идиопатического легочного фиброза, интерстициального заболевания легких, организующей пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственного пневмонита или идиопатического пневмонита, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки (разрешена история радиационного пневмонита или фиброза в поле облучения).
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с цемиплимабом, гемцитабином, цисплатином или наб-паклитакселом; или известная аллергия или чувствительность к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или белки слияния.
• Периферическая нейропатия > 2 степени.
• Диагноз иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии (в дозе, превышающей 10 мг в сутки в пересчете на преднизолон) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Лечение системными иммуносупрессивными препаратами (включая, но не ограничиваясь кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиоприном, метотрексатом, талидомидом, ингибиторами кальциневрина и агентами против фактора некроза опухоли альфа) в течение двух недель до начала исследования лечения, или ожидание необходимости в системных иммуносупрессивных препаратах в ходе исследования, за исключением однократной пульс-дозы системного иммуносупрессанта, имеют право на участие в исследовании после одобрения главным исследователем.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Участники с базальноклеточной карциномой кожи, плоскоклеточной карциномой кожи или карциномой in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), за исключением карциномы in situ мочевого пузыря, которые прошли потенциально излечивающую терапию, не исключаются.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Активный туберкулез
• Сопутствующий активный гепатит B, определяемый как положительный HBsAg и/или определяемая ДНК HBV) и инфекция гепатита C (определяемая как положительный anti-HCV Ab и определяемая РНК HCV).
• Получение колониестимулирующих факторов (например, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [G-CSF], гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [GM-CSF] или рекомбинантного эритропоэтина) в течение 28 дней до первой дозы исследования вмешательства.
• Значительное сердечно-сосудистое заболевание: Пациент не должен иметь значительного сердечно-сосудистого заболевания (такого как сердечное заболевание II класса или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или цереброваскулярное событие) в течение 12 месяцев до начала исследования лечения, судорожное расстройство, неконтролируемую гипертензию или нестабильную аритмию или нестабильную стенокардию в течение 3 месяцев до начала исследования лечения.
• Исходный QTcF ≥ 450 мс (мужчины) или ≥ 470 мс (женщины)
• История аутологичной трансплантации стволовых клеток, аллогенной трансплантации стволовых клеток или трансплантации твердых органов.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследования лечения или ожидание необходимости такой вакцины во время лечения цемиплимабом или в течение 5 месяцев после последней дозы цемиплимаба.
• История или текущие признаки любого состояния, терапии, лабораторной аномалии или других обстоятельств, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования, так что, по мнению лечащего врача, участие не в интересах участника.
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями испытания.
• Беременность или кормление грудью, или планирование зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита скрининга до 120 дней после последней дозы исследуемого лечения. Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что цемиплимаб, гемцитабин, цисплатин и наб-паклитаксел обладают потенциальным тератогенным или абортивным действием. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, вторичный по отношению к лечению матери этими агентами, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится цемиплимабом, гемцитабином, цисплатином и наб-паклитакселом.
• По мнению исследователя, маловероятно, что будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.