Gemcitabina, Cisplatina, Nab-paclitaxel (GAP) e Cemiplimabe para Cancro das Vias Biliares (CVB) Localmente Avançado (GAP Cemi)

Critérios de Inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma do trato biliar (intra- ou extra-hepático e da vesícula biliar)

• Carcinoma biliopancreático localmente avançado, irressecável, sem evidência de doença metastática à distância. Pacientes com CBP irressecável cirurgicamente na TC abdominal diagnóstica ou RM são elegíveis para participar do estudo. O CBP irressecável, localmente avançado, mas não metastático, deve ser confirmado com o radiologista e cirurgião designados do centro de tratamento (Anexo 2) e deve cumprir pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Envolvimento tumoral de ambos os lobos hepáticos e/ou vasos
  • Invasão vascular da veia porta ou artéria hepática principal
  • Para tumores peri-hilares: envolvimento bilateral dos ductos hepáticos até aos radículos secundários
  • Atrofia de um lobo hepático com invasão do vaso e/ou ducto biliar contralateral
  • Invasão tumoral de órgão extra-hepático, exceto envolvimento contíguo do diafragma
  • Remanescente hepático estimado inadequado após cirurgia. Se a ressecabilidade não puder ser determinada com base na TC ou RM, pode ser realizado um FDG-PET, e se não puder ser determinada apenas com base em imagens, é permitida exploração cirúrgica.
• Idade ≥ 18 anos. Como atualmente não existem dados de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de cemiplimabe adicionado a gemcitabina, cisplatina e nab-paclitaxel em participantes <18 anos, as crianças estão excluídas deste estudo.
• Sem tratamento prévio; sem terapia sistêmica anterior
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Expectativa de vida superior a 3 meses.
• Ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que possa ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (o maior diâmetro a ser registado para lesões não nodais e o eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥10 mm com TC helicoidal, RM ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Secção 13.3 para obter mais informações sobre a avaliação da doença mensurável.

• Função hematológica e orgânica adequada (resultados de testes realizados nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo):

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L sem suporte de fator estimulador de colónias de granulócitos
  • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2,5 × 10^9/L (2500/uL)
  • Contagem de linfócitos ≥ 0,5 × 10^9/L (500/uL)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L (100.000/uL) sem transfusão
  • Hgb ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × limite superior normal (LSN) institucional
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, exceto em pacientes com doença de Gilbert conhecida (≤ 3 × LSN), ou a menos que elevada secundariamente a obstrução biliar devido a malignidade passível de descompressão antes da administração da terapia em investigação
  • Creatinina dentro do LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 60 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
  • Razão Normalizada Internacional (RNI) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, exceto para aqueles em anticoagulação estável por pelo menos duas semanas
• Função hepática Child-Pugh classe A ou B7, se houver evidência de cirrose

• Critérios para sujeitos positivos para hepatite B e C conhecida:

  • Participantes que são HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para HBV por pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral de HBV indetetável antes da inscrição. Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante todo o estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral contra HBV após a conclusão do estudo.
  • Participantes com histórico de infeção por HCV são elegíveis se a carga viral de HCV for indetetável no rastreio. Os participantes devem ter concluído terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da inscrição.
• Sujeitos que são VIH positivos são elegíveis se a sua carga viral for indetetável no rastreio e a sua contagem de células T CD4+ for ≥ 200 células/mm3. Deve ser exercida cautela para sujeitos em antirretrovirais que possam ser inibidores ou indutores de CYP2C8 ou CYP3A4.
• Teste de gravidez negativo: Mulheres com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no rastreio e devem concordar em usar uma forma eficaz de contraceção desde o momento do teste de gravidez negativo até um mínimo de 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Formas eficazes de contraceção incluem abstinência, contracetivo hormonal (injetável ou implantável) em conjunto com um método de barreira. Mulheres sem potencial de engravidar devem estar na menopausa há ≥ 1 ano ou serem cirurgicamente estéreis.
• Acordo de contraceção: Os efeitos do cemiplimabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes de imunoterapia e quimioterapia citotóxica usados neste ensaio são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres com potencial de engravidar e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a duração da participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro estiver a participar neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico assistente. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, durante a duração da participação no estudo e 4 meses após a conclusão do tratamento.
• O participante deve compreender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito que inclua concordância de que o participante (ou o seguro) será cobrado por gemcitabina, cisplatina, nab-paclitaxel.
• Os participantes devem ser capazes de cumprir o protocolo do estudo, de acordo com o julgamento do investigador.

Critérios de Exclusão:

• Histologias diferentes de adenocarcinoma, como carcinoma hepatocelular/colangiocarcinoma misto, carcinoma adenoscamoso ou carcinoma adenocarcinoma/carcinoma neuroendócrino misto; carcinomas da ampola de Vater também são excluídos.
• Tem doença inicialmente ressecável ou metastização à distância, incluindo gânglios linfáticos distantes.

CBP ressecáveis incluem o seguinte: ausência de metastização ganglionar retropancreática e paracelíaca ou metastização hepática à distância, ausência de invasão da veia porta ou artéria hepática principal, ausência de invasão de órgão adjacente extra-hepático, ausência de doença disseminada.

• Os participantes não podem ter recebido quimioterapia sistémica, terapia em investigação ou tratamento com terapias de coestimulação de células T ou bloqueio de pontos de verificação imunológicos (incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1) antes do início do tratamento do estudo.
• Participantes a receber quaisquer outros agentes em investigação simultaneamente ou outros agentes antineoplásicos (terapia hormonal aceitável)
• Os participantes não podem ter recebido radioterapia anterior para o tumor do trato biliar.
• Os pacientes não podem ter tido ressecção cirúrgica do cancro do trato biliar antes do início da intervenção do estudo.
• Os participantes não podem ter sido submetidos a cirurgia maior ou sofrido lesão traumática significativa nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo ou estar em recuperação de eventos adversos relacionados com procedimentos de > Grau 1.

• Uma doença autoimune ativa ou imunodeficiência, incluindo mas não se limitando a miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípido, granulomatose com poliangiite, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

  • A terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistémico e é permitida.

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crónico ou vitiligo com manifestações dermatológicas apenas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam cumpridas:

    • A erupção cutânea deve cobrir < 10% da superfície corporal;
    • A doença está bem controlada na linha de base e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência;
    • Não ocorreu exacerbação aguda da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteroides de alta potência ou orais nos últimos 12 meses.
• Histórico de fibrose pulmonar idiopática (não infeciosa), doença pulmonar intersticial, pneumonia organizativa (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por fármacos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa no rastreio por tomografia computadorizada (TC) torácica (histórico de pneumonite por radiação ou fibrose no campo de radiação é permitido).
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao cemiplimabe, gemcitabina, cisplatina ou nab-paclitaxel; ou alergia ou sensibilidade conhecida a qualquer dos excipientes do medicamento do estudo.
• Histórico de reações anafiláticas alérgicas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Neuropatia periférica > Grau 2.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou estar a receber terapia sistémica crónica com esteroides (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Tratamento com medicação imunossupressora sistémica (incluindo, mas não se limitando a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, inibidores de calcineurina e agentes anti-fator de necrose tumoral alfa) nas duas semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, ou antecipar a necessidade de medicação imunossupressora sistémica durante o curso do estudo, exceto para uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistémica são elegíveis para o estudo após aprovação do Investigador Principal.
• Uma neoplasia maligna adicional conhecida que está em progressão ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma da mama, cancro cervical in situ), excluindo carcinoma in situ da bexiga, que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
• Uma infeção ativa que exija terapia sistémica.
• Tuberculose ativa
• Hepatite B ativa concomitante definida como HBsAg positivo e/ou DNA de HBV detetável) e infeção por hepatite C (definida como anti-HCV Ab positivo e RNA de HCV detetável).
• Recebeu fatores estimuladores de colónias (por exemplo, fator estimulador de colónias de granulócitos [G-CSF], fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos [GM-CSF] ou eritropoietina recombinante) nos 28 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
• Doença cardiovascular significativa: O paciente não pode ter doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca Classe II ou superior da New York Heart Association, enfarte do miocárdio ou acidente cerebrovascular) nos 12 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, distúrbio convulsivo, hipertensão não controlada ou arritmia instável ou angina instável nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
• QTCF basal ≥ 450 ms (homens) ou ≥ 470 ms (mulheres)
• Histórico de transplante de células estaminais autólogo, alogénico ou de órgão sólido.
• Tratamento com uma vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo ou antecipar a necessidade de tal vacina durante o tratamento com cemiplimabe ou dentro de 5 meses após a última dose de cemiplimabe.
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia, anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do participante participar, na opinião do clínico assistente.
• Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que interfeririam com a cooperação com os requisitos do ensaio.
• Está grávida ou a amamentar ou espera engravidar ou gerar filhos durante a duração projetada do estudo, desde a visita de rastreio até 120 dias após a última dose do tratamento do ensaio. Mulheres grávidas estão excluídas deste estudo porque cemiplimabe, gemcitabina, cisplatina e nab-paclitaxel têm potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em bebés amamentados secundários ao tratamento da mãe com estes agentes, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com cemiplimabe, gemcitabina, cisplatina e nab-paclitaxel.
• No julgamento do Investigador, é improvável que cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.