Gemcitabina, Cisplatino, Nab-paclitaxel (GAP) e Cemiplimab per il Carcinoma Biliare Localmente Avanzato (BTC) (GAP Cemi)

Criteri di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma delle vie biliari (intra- o extra-epatico, e della colecisti)

• BTC localmente avanzato, non resecabile, senza evidenza di malattia metastatica a distanza. I pazienti con BTC chirurgicamente non resecabile alla TC addominale diagnostica o alla risonanza magnetica sono eleggibili per partecipare allo studio. Il BTC non resecabile, localmente avanzato ma non metastatico deve essere confermato dal radiologo designato del sito e dal chirurgo presso l'istituto di trattamento (Appendice 2) e deve soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:

  • Coinvolgimento tumorale di entrambi i lobi epatici e/o dei vasi
  • Invasione vascolare della vena porta o dell'arteria epatica principale
  • Per i tumori periliari: coinvolgimento bilaterale del dotto epatico fino alle diramazioni secondarie
  • Atrofia di un lobo epatico con invasione del vaso e/o del dotto biliare controlaterale
  • Invasione tumorale di organi extraepatici, eccetto il coinvolgimento contiguo del diaframma
  • Rimanente epatico stimato inadeguato dopo l'intervento chirurgico. Se la resecabilità non può essere determinata in base alla TC o alla risonanza magnetica, può essere eseguita una FDG-PET, e se non può essere determinata solo in base alle immagini, è consentita l'esplorazione chirurgica.
• Età ≥ 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati di dosaggio o eventi avversi sull'uso di cemiplimab aggiunto a gemcitabina, cisplatino e nab-paclitaxel in partecipanti <18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Nessun trattamento precedente; nessuna terapia sistemica precedente
• Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• Avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (il diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e l'asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥10 mm con TC spirale, risonanza magnetica o calibri all'esame clinico. Vedere la Sezione 13.3 per ulteriori informazioni sulla valutazione della malattia misurabile.

• Adeguata funzione ematologica e d'organo (risultati dei test entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio):

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L senza supporto con fattore stimolante le colonie di granulociti
  • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2,5 × 10^9/L (2500/µL)
  • Conta dei linfociti ≥ 0,5 × 10^9/L (500/µL)
  • Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L (100.000/µL) senza trasfusione
  • Hgb ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × il limite superiore normale (ULN) istituzionale
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, a meno che nei pazienti con malattia di Gilbert nota (≤ 3 × ULN), o a meno che elevata secondariamente a ostruzione biliare dovuta a malignità suscettibile di decompressione prima della somministrazione della terapia sperimentale
  • Creatinina entro l'ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 60 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, tranne per quelli in terapia anticoagulante stabile per almeno due settimane
• Classe di funzionalità epatica Child-Pugh A o B7, se vi è evidenza di cirrosi

• Criteri per soggetti positivi all'epatite B e C nota:

  • I partecipanti che sono positivi all'HBsAg sono eleggibili se hanno ricevuto terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno carica virale dell'HBV non rilevabile prima dell'arruolamento. I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale per tutta la durata dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale dell'HBV dopo il completamento dello studio.
  • I partecipanti con storia di infezione da HCV sono eleggibili se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening. I partecipanti devono aver completato una terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.
• I soggetti che sono positivi all'HIV sono eleggibili se la loro carica virale non è rilevabile allo screening e la loro conta di cellule T CD4+ è ≥ 200 cellule/mm³. Si raccomanda cautela per i soggetti in terapia antiretrovirale che possono essere inibitori o induttori di CYP2C8 o CYP3A4.
• Test di gravidanza negativo: Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierologico negativo allo screening e devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione dal momento del test di gravidanza negativo fino ad un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio. Le forme efficaci di contraccezione includono astinenza, contraccettivo ormonale (iniettabile o impiantabile) in combinazione con un metodo barriera. Le donne non in età fertile devono essere in menopausa da ≥ 1 anno o essere state sterilizzate chirurgicamente.
• Accordo sulla contraccezione: Gli effetti del cemiplimab sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti immunoterapici e la chemioterapia citotossica utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento del trattamento.
• Il partecipante deve comprendere ed essere disposto a firmare un documento di consenso informato scritto che include l'accordo che al partecipante (o all'assicurazione) verrà addebitato gemcitabina, cisplatino, nab-paclitaxel.
• I partecipanti devono essere in grado di rispettare il protocollo dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• Istologie diverse dall'adenocarcinoma come carcinoma epatocellulare/colangiocarcinoma misto, carcinoma adenosquamoso o carcinoma adenocarcinoma/carcinoma neuroendocrino misto; sono esclusi anche i carcinomi della papilla di Vater.
• Ha una malattia inizialmente resecabile o metastasi a distanza, inclusi linfonodi distanti.

I BTC resecabili includono i seguenti: assenza di metastasi linfonodali retropancreatiche e paraceliache o metastasi epatiche distanti, assenza di invasione della vena porta o dell'arteria epatica principale, assenza di invasione di organi adiacenti extraepatici, assenza di malattia disseminata.

• I partecipanti non devono aver ricevuto chemioterapia sistemica, terapia sperimentale o trattamento con terapie di co-stimolazione delle cellule T o blocco dei checkpoint immunitari (inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti PD-1 e anti PD-L1) prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• Partecipanti che ricevono contemporaneamente qualsiasi altro agente sperimentale o altri agenti antineoplastici (è accettabile la terapia ormonale)
• I partecipanti non devono aver ricevuto radioterapia precedente per il tumore delle vie biliari.
• I pazienti non devono aver subito resezione chirurgica del cancro delle vie biliari prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
• I partecipanti non devono aver subito un intervento chirurgico maggiore o aver subito un trauma significativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio o essere in fase di recupero da eventi avversi correlati alla procedura di grado > 1.

• Una malattia autoimmune attiva o un'immunodeficienza, inclusi ma non limitati a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi con poliangioite, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

  • La terapia sostitutiva (ad es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex chronicus o vitiligine con manifestazioni dermatologiche solo (ad es., i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio purché siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea;
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza;
    • Nessuna insorgenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richiedano psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.
• Storia di fibrosi polmonare idiopatica (non infettiva), malattia polmonare interstiziale, polmonite organizzativa (ad es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening (è consentita una storia di polmonite da radiazioni o fibrosi nel campo di radiazione).
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cemiplimab, gemcitabina, cisplatino o nab-paclitaxel; o allergia o sensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco dello studio.
• Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione.
• Neuropatia periferica > Grado 2.
• Una diagnosi di immunodeficienza o riceve terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg giornalieri di equivalente di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio.
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide, inibitori della calcineurina e agenti anti-fattore di necrosi tumorale alfa) entro due settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio, o prevedere la necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il corso dello studio, tranne che per una singola dose pulsante di farmaco immunosoppressore sistemico sono eleggibili per lo studio previa approvazione dello Sperimentatore Principale.
• Una neoplasia maligna aggiuntiva nota che è in progressione o ha richiesto trattamento attivo negli ultimi 3 anni. I partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es., carcinoma mammario, cancro cervicale in situ), escluso il carcinoma in situ della vescica, che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.
• Un'infezione attiva che richiede terapia sistemica.
• Tubercolosi attiva
• Infezione concomitante attiva da epatite B definita come HBsAg positivo e/o DNA dell'HBV rilevabile) ed epatite C (definita come anti-HCV Ab positivo e RNA dell'HCV rilevabile).
• Ha ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad es., fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi [GM-CSF] o eritropoietina ricombinante) entro 28 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Malattia cardiovascolare significativa: Il paziente non deve avere una malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di Classe II o maggiore della New York Heart Association, infarto miocardico o ictus cerebrale) entro 12 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio, disturbo convulsivo, ipertensione non controllata o aritmia instabile o angina instabile entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• QTcF basale ≥ 450 ms (maschi) o ≥ 470 ms (femmine)
• Storia di trapianto di cellule staminali autologhe, cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi.
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio o prevedere la necessità di tale vaccino durante il trattamento con cemiplimab o entro 5 mesi dopo l'ultima dose di cemiplimab.
• Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, tale che non sia nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo l'opinione del clinico curante.
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale. Le donne incinte sono escluse da questo studio perché cemiplimab, gemcitabina, cisplatino e nab-paclitaxel hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con questi agenti, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con cemiplimab, gemcitabina, cisplatino e nab-paclitaxel.
• A giudizio dello Sperimentatore, è improbabile che rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.