Gemcitabin, Cisplatin, Nab-paclitaxel (GAP) och Cemiplimab för lokalavancerad gallsystemscancer (BTC) (GAP Cemi)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad diagnos av gallvägscancer (intra- eller extrahepatisk, och gallblåsa)

• Lokalt avancerad, oresekabel gallvägscancer utan tecken på fjärrmetastaser. Patienter med kirurgiskt oresekabel gallvägscancer vid diagnostisk CT-skanning eller MRI i buken är berättigade att delta i studien. Oresekabel, lokalt avancerad, men icke-metastaserad gallvägscancer måste bekräftas med utsedd radiolog och kirurg på behandlingsinstitutionen (Bilaga 2) och måste uppfylla minst ett av följande kriterier:

  • Tumörinvolvering av båda leverloberna och/eller kärl
  • Vaskulär invasion av portvenen eller huvudartären i levern
  • För perihilära tumörer: bilateral hepatisk gånginvolvering upp till sekundära radikler
  • Atrofi av en leverlob med invasion av kontralateralt kärl och/eller gallgång
  • Extrahepatisk organinvasjon av tumören, förutom kontinuerlig involvering av diafragman
  • Otillräcklig beräknad leverrest efter kirurgi Om resektabilitet inte kan bestämmas baserat på CT eller MRI, kan en FDG-PET utföras, och om det inte kan bestämmas enbart baserat på bildtagning, tillåts kirurgisk exploration.
• Ålder ≥ 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av cemiplimab tillsammans med gemcitabin, cisplatin och nab-paclitaxel hos deltagare <18 år, är barn uteslutna från denna studie.
• Behandlingsnaiv; ingen tidigare systemisk terapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 eller 1
• Livsförväntning större än 3 månader.
• Har mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas korrekt i minst en dimension (längsta diametern ska registreras för icke-nodala lesioner och kort axel för nodala lesioner) som ≥20 mm med konventionella tekniker eller som ≥10 mm med spiral-CT-skanning, MRI eller kaliper vid klinisk undersökning. Se avsnitt 13.3 för mer information om utvärdering av mätbar sjukdom.

• Tillräcklig hematologisk och organfunktion (testresultat från inom 14 dagar före start av studibehandling):

  • Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L utan granulocytkolonistimulerande faktorstöd
  • Antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 2,5 × 10^9/L (2500/µL)
  • Lymfocytantal ≥ 0,5 × 10^9/L (500/µL)
  • Blodplättar ≥ 100 × 10^9/L (100 000/µL) utan transfusion
  • Hgb ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, om inte hos patienter med känd Gilberts sjukdom (≤ 3 × ULN), eller om förhöjt sekundärt till gallobstruktion på grund av malignitet som kan dekomprimeras före administrering av undersökningsbehandling
  • Kreatinin inom ULN eller beräknad kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln
  • International Normalized Ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, förutom för de som har stabil antikoagulering i minst två veckor
• Leverfunktion Child-Pugh klass A eller B7, om det finns tecken på cirros

• Kriterier för kända hepatit B- och C-positiva deltagare:

  • Deltagare som är HBsAg-positiva är berättigade om de har fått HBV-antiviral terapi i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virallast före inkludering. Deltagare bör fortsätta med antiviral terapi under hela studien och följa lokala riktlinjer för HBV-antiviral terapi efter studiens avslut.
  • Deltagare med tidigare HCV-infektion är berättigade om HCV-virallasten är odetekterbar vid screening. Deltagare måste ha avslutat kurativ antiviral terapi minst 4 veckor före inkludering.
• Deltagare som är HIV-positiva är berättigade om deras virallast är odetekterbar vid screening och deras CD4+ T-cellantal är ≥ 200 celler/mm³. Försiktighet bör iakttas för deltagare på antiretrovirala läkemedel som kan vara hämmare eller induktorer av CYP2C8 eller CYP3A4.
• Negativt graviditetstest: Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och måste samtycka till att använda en effektiv form av preventivmedel från tidpunkten för det negativa graviditetstestet till minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Effektiva former av preventivmedel inkluderar avhållsamhet, hormonellt preventivmedel (injekterbart eller implanterbart) i kombination med en barriärmetod. Kvinnor som inte är i fertil ålder måste ha varit postmenopausala i ≥ 1 år eller vara kirurgiskt sterila.
• Preventivmedelsavtal: Effekterna av cemiplimab på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom immunterapeutiska läkemedel och cytotoxisk kemoterapi som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för födelsekontroll; avhållsamhet) före studieinträde och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart. Män som behandlas eller inkluderas i detta protokoll måste också samtycka till att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad behandling.
• Deltagaren måste förstå och vara villig att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument som inkluderar överenskommelse om att deltagaren (eller försäkringen) kommer att debiteras för gemcitabin, cisplatin, nab-paclitaxel.
• Deltagarna måste kunna följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning.

Exklusionskriterier:

• Histologier annat än adenocarcinom såsom blandad hepatocellulär cancer/gallgångscancer, adenosquamös cancer eller blandad adenocarcinom/neuroendokrin cancer; ampullära carcinom är också uteslutna.
• Har initialt resekabel sjukdom eller fjärrmetastaser, inklusive fjärrlymfknutor.

Resekabel gallvägscancer inkluderar följande: frånvaro av retropankreatiska och paraceliaka nodalmetastaser eller fjärrlevermetastaser, frånvaro av invasion av portvenen eller huvudartären i levern, frånvaro av extrahepatisk invasion av angränsande organ, frånvaro av disseminerad sjukdom.

• Deltagare får inte ha fått systemisk kemoterapi, undersökningsbehandling eller behandling med T-cell-co-stimulerande eller immuncheckpoint-blockerande terapier (inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar) före start av studibehandling.
• Deltagare som får några andra undersökningsläkemedel samtidigt eller andra antineoplastiska läkemedel (hormonterapi acceptabel)
• Deltagare får inte ha fått tidigare strålbehandling för gallvägstumören.
• Patienter får inte ha genomgått kirurgisk resektion av gallvägscancer före start av studieintervention.
• Deltagare får inte ha genomgått större kirurgi eller upplevt signifikant traumatisk skada inom 14 dagar före start av studibehandling eller vara på väg att återhämta sig från procedurrelaterade biverkningar av > grad 1.

• En aktiv autoimmun sjukdom eller immundefekt, inklusive men inte begränsat till myastenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antikroppssyndrom mot fosfolipider, granulomatos med polyangit, Sjögrens syndrom, Guillain-Barrés syndrom eller multipel skleros, med följande undantag:

  • Substitutionsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidsubstitutionsterapi för binyrel- eller hypofysinsufficiens etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriatisk artrit är uteslutna) är berättigade för studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    • Utslag måste täcka < 10 % av kroppsytan;
    • Sjukdomen är välkontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider;
    • Ingen förekomst av akuta försämringar av den underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoid, biologiska läkemedel, orala kalkineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider inom de föregående 12 månaderna.
• Tidigare (icke-infektiös) idiopatisk lungfibros, interstitiell lungsjukdom, organiserande pneumoni (t.ex. bronkiolitis obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av bröstet med datortomografi (CT) (tidigare strålpneumonit eller fibros i strålfältet är tillåten).
• Tidigare allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cemiplimab, gemcitabin, cisplatin eller nab-paclitaxel; eller känd allergi eller känslighet för något av studieläkemedlets hjälpämnen.
• Tidigare svåra allergiska anafylaktiska reaktioner på kimeriska eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
• Perifer neuropati > grad 2.
• En diagnos av immundefekt eller får kronisk systemisk steroidterapi (i dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Behandling med systemisk immunosuppressiv medicinering (inklusive men inte begränsat till kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, thalidomid, kalkineurinhämmare och anti-tumörnekrosfaktor alfa-läkemedel) inom två veckor före start av studibehandling, eller förväntar sig behovet av systemisk immunosuppressiv medicinering under studiens gång, förutom en engångspulsdos av systemisk immunosuppressiv medicinering är berättigade för studien efter godkännande av huvudutredaren.
• En känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Deltagare med basaliom i huden, skivepitelcancer i huden eller carcinoma in situ (t.ex. bröstcancer, cervikal cancer in situ), exklusive carcinoma in situ i urinblåsan, som har genomgått potentiellt kurativ terapi är inte uteslutna.
• En aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Aktiv tuberkulos
• Samtidig aktiv hepatit B definierad som HBsAg-positiv och/eller detekterbar HBV-DNA) och hepatit C (definierad som anti-HCV-antikropp-positiv och detekterbar HCV-RNA) infektion.
• Fått kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoetin) inom 28 dagar före den första dosen av studieintervention.
• Signifikant kardiovaskulär sjukdom: Patient får inte ha signifikant kardiovaskulär sjukdom (såsom New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 12 månader före start av studibehandling, epilepsi, okontrollerad hypertoni eller instabil arytmi eller instabil angina inom 3 månader före start av studibehandling.
• Baslinje QTcF ≥ 450 ms (män) eller ≥ 470 ms (kvinnor)
• Tidigare autolog stamcellstransplantation, allogen stamcellstransplantation eller transplantation av fast organ.
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före start av studibehandling eller förväntar sig behovet av ett sådant vaccin under behandling med cemiplimab eller inom 5 månader efter den sista dosen av cemiplimab.
• Tidigare eller nuvarande tecken på något tillstånd, terapi, laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens längd, så att det inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt behandlande klinikers uppfattning.
• Kända psykiatriska eller substansmissbruksstörningar som skulle störa samarbetet med försökskraven.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller få barn under den beräknade studielängden, från screeningbesöket till 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandling. Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom cemiplimab, gemcitabin, cisplatin och nab-paclitaxel har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med dessa läkemedel, bör amning avbrytas om modern behandlas med cemiplimab, gemcitabin, cisplatin och nab-paclitaxel.
• Enligt utredarens bedömning är det osannolikt att följa studieprocedurerna, begränsningarna och kraven för studien.