Gemcitabin, Cisplatin, Nab-paclitaxel (GAP) a Cemiplimab pro lokálně pokročilý karcinom žlučových cest (BTC) (GAP Cemi)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza adenokarcinomu žlučových cest (intra- nebo extrahepatického a žlučníku)

• Lokálně pokročilý, neoperovatelný BTC bez známek vzdáleného metastatického onemocnění. Pacienti s chirurgicky neoperovatelným BTC na diagnostickém CT skenu nebo MRI břicha jsou způsobilí pro účast ve studii. Neoperovatelný, lokálně pokročilý, ale nemetastatický BTC musí být potvrzen určeným radiologem a chirurgem v léčebném zařízení (Příloha 2) a musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

  • Nádorové postižení obou jaterních laloků a/nebo cév
  • Cévní invaze portální žíly nebo hlavní jaterní tepny
  • U perihilárních nádorů: oboustranné postižení jaterních vývodů až po sekundární větvení
  • Atrofie jednoho jaterního laloku s invazí do kontralaterální cévy a/nebo žlučovodu
  • Extrahepatická invaze nádoru do orgánů, kromě kontinuálního postižení bránice
  • Nedostatečný odhadovaný jaterní zbytek po operaci Pokud nelze operabilitu určit na základě CT nebo MRI, může být provedeno FDG-PET, a pokud nelze určit pouze na základě zobrazovacích metod, je povolen chirurgický průzkum.
• Věk ≥ 18 let. Protože nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích při použití cemiplimabu v kombinaci s gemcitabinem, cisplatinum a nab-paclitaxelem u účastníků <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Léčebně naivní; bez předchozí systémové terapie
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Očekávaná délka života větší než 3 měsíce.
• Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr pro nelymfatické léze a krátká osa pro lymfatické léze) jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥10 mm spirálním CT skenem, MRI nebo klinickým vyšetřením pomocí kaliperů. Viz oddíl 13.3 pro více informací ohledně hodnocení měřitelného onemocnění.

• Adekvátní hematologická a orgánová funkce (výsledky testů z období do 14 dnů před zahájením studijní léčby):

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2,5 × 10^9/l (2500/µl)
  • Počet lymfocytů ≥ 0,5 × 10^9/l (500/µl)
  • Počet trombocytů ≥ 100 × 10^9/l (100 000/µl) bez transfuze
  • Hgb ≥ 9,0 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, kromě pacientů se známou Gilbertovou chorobou (≤ 3 × ULN), nebo pokud je zvýšen sekundárně v důsledku obstrukce žlučových cest způsobené malignitou, která je vhodná pro dekompresi před podáním experimentální léčby
  • Kreatinin v rámci ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, kromě pacientů na stabilní antikoagulační léčbě po dobu alespoň dvou týdnů
• Jaterní funkce Child-Pugh třída A nebo B7, pokud je přítomna cirhóza

• Kritéria pro subjekty s pozitivní hepatitidou B a C:

  • Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou terapii HBV po dobu alespoň 4 týdnů a mají nedetekovatelnou virovou nálož HBV před zařazením. Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii po celou dobu studie a po ukončení studie dodržovat místní pokyny pro antivirovou terapii HBV.
  • Účastníci s anamnézou infekce HCV jsou způsobilí, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná. Účastníci musí dokončit kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před zařazením.
• Subjekty, které jsou HIV pozitivní, jsou způsobilí, pokud je jejich virová nálož při screeningu nedetekovatelná a jejich počet CD4+ T buněk je ≥ 200 buněk/mm³. U subjektů užívajících antiretrovirové léky, které mohou být inhibitory nebo induktory CYP2C8 nebo CYP3A4, je třeba postupovat opatrně.
• Negativní těhotenský test: Ženy v plodném věku musí mít negativní sérový těhotenský test při screeningu a musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce od doby negativního těhotenského testu až minimálně 3 měsíce po poslední dávce studijního léku. Mezi účinné formy antikoncepce patří abstinence, hormonální antikoncepce (injekční nebo implantabilní) v kombinaci s bariérovou metodou. Ženy mimo plodný věk musí být po menopauze ≥ 1 rok nebo chirurgicky sterilní.
• Smlouva o antikoncepci: Účinky cemiplimabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože imunoterapeutické látky a cytotoxická chemoterapie používané v této studii jsou známé jako teratogenní, musí ženy v plodném věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner se účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení léčby.
• Účastník musí rozumět a být ochoten podepsat písemný informovaný souhlas, který zahrnuje souhlas, že účastníkovi (nebo pojišťovně) budou účtovány gemcitabin, cisplatina, nab-paclitaxel.
• Účastníci musí být schopni dodržovat studijní protokol podle úsudku vyšetřovatele.

Kritéria pro vyloučení:

• Histologie jiné než adenokarcinom, jako je smíšený hepatocelulární karcinom/cholangiokarcinom, adenoskvamózní karcinom nebo smíšený adenokarcinom/neuroendokrinní karcinom; ampulární karcinomy jsou také vyloučeny.
• Zpočátku operabilní onemocnění nebo vzdálené metastázy, včetně vzdálených lymfatických uzlin.

Operabilní BTC zahrnuje následující: absence retropankreatických a paraceliakálních uzlinových metastáz nebo vzdálených jaterních metastáz, absence invaze do portální žíly nebo hlavní jaterní tepny, absence extrahepatické invaze do sousedních orgánů, absence diseminovaného onemocnění.

• Účastníci nesměli mít před zahájením studijní léčby systémovou chemoterapii, experimentální terapii nebo léčbu T-buněčnou kostimulací nebo blokádou imunitních kontrolních bodů (včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti PD-1 a anti PD-L1).
• Účastníci současně přijímající jakékoli jiné experimentální látky nebo jiné antineoplastické látky (hormonální terapie je přijatelná)
• Účastníci nesměli mít předchozí radioterapii pro nádor žlučových cest.
• Pacienti nesměli mít před zahájením studijní intervence chirurgickou resekci karcinomu žlučových cest.
• Účastníci nesměli podstoupit větší chirurgický zákrok nebo utrpět významné traumatické poranění do 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo se nesmějí zotavovat z nežádoucích účinků souvisejících s výkonem > 1. stupně.

• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, včetně, ale neomezující se na myasthenia gravis, myositidu, autoimunitní hepatitidu, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, zánětlivé onemocnění střev, antifosfolipidový syndrom, granulomatózu s polyangiitidou, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barréův syndrom nebo roztroušenou sklerózu, s následujícími výjimkami:

  • Substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární nedostatečnost atd.) není považována za formu systémové léčby a je povolena.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % povrchu těla;
    • Onemocnění je na výchozí úrovni dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízkoúčinné lokální kortikosteroidy;
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního onemocnění vyžadujících psoralen plus ultrafialové A záření, methotrexát, retinoidy, biologické látky, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
• Anamnéza (neinfekční) idiopatické plicní fibrózy, intersticiálního plicního onemocnění, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), pneumonitidy vyvolané léky nebo idiopatické pneumonitidy, nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT skenu hrudníku (anamnéza radiační pneumonitidy nebo fibrózy v oblasti ozáření je povolena).
• Anamnéza alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické povahy jako cemiplimab, gemcitabin, cisplatina nebo nab-paclitaxel; nebo známá alergie nebo citlivost na kteroukoli z pomocných látek studijního léku.
• Anamnéza těžkých alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
• Periferní neuropatie > 2. stupně.
• Diagnóza imunodeficience nebo přijímání chronické systémové steroidní terapie (v dávce přesahující 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studijního léku.
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale neomezující se na kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid, inhibitory kalcineurinu a inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa) do dvou týdnů před zahájením studijní léčby, nebo očekávaná potřeba systémové imunosupresivní medikace během průběhu studie, s výjimkou jednorázové pulzní dávky systémové imunosupresivní medikace, jsou způsobilí pro studii po schválení hlavním vyšetřovatelem.
• Známý další maligní nádor, který progreduje nebo vyžadoval aktivní léčbu v průběhu posledních 3 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního hrdla in situ), s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou terapii.
• Aktivní tuberkulóza
• Současná aktivní hepatitida B definovaná jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelná HBV DNA) a hepatitida C (definovaná jako anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelná HCV RNA).
• Přijaté faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF], faktor stimulující kolonie granulocytů-makrofágů [GM-CSF] nebo rekombinantní erytropoetin) do 28 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Významné kardiovaskulární onemocnění: Pacient nesmí mít významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění New York Heart Association třídy II nebo vyšší, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) do 12 měsíců před zahájením studijní léčby, epileptické záchvaty, nekontrolovanou hypertenzi nebo nestabilní arytmii nebo nestabilní anginu pectoris do 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Bazální QTcF ≥ 450 ms (muži) nebo ≥ 470 ms (ženy)
• Anamnéza autologní transplantace kmenových buněk, alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace solidního orgánu.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávaná potřeba takové vakcíny během léčby cemiplimabem nebo do 5 měsíců po poslední dávce cemiplimabu.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie, laboratorní abnormality nebo jiné okolnosti, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže podle názoru ošetřujícího klinika není v nejlepším zájmu účastníka se účastnit.
• Známé psychiatrické nebo poruchy zneužívání návykových látek, které by narušily spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplození dětí v předpokládané době trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože cemiplimab, gemcitabin, cisplatina a nab-paclitaxel mají potenciál teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundárně k léčbě matky těmito látkami, mělo by být kojení ukončeno, pokud je matka léčena cemiplimabem, gemcitabinem, cisplatinou a nab-paclitaxelem.
• Podle úsudku vyšetřovatele je nepravděpodobné, že bude dodržovat studijní postupy, omezení a požadavky studie.