Gemcitabin, Cisplatin, Nab-paclitaxel (GAP) és Cemiplimab helyileg előrehaladott epeúti daganatok (BTC) kezelésére (GAP Cemi)

Bevonási kritériumok:

• Hisztológiailag igazolt epeutak-adenocarcinoma diagnózis (intra- vagy extrahepaticus, és epehólyag)

• Helyileg előrehaladott, nem műthető BTC távoli áttétes betegség jele nélkül. A diagnosztikus hasi CT-vizsgálaton vagy MRI-n sebészi úton nem műthetőnek ítélt BTC-s betegek jogosultak a vizsgálatban való részvételre. A nem műthető, helyileg előrehaladott, de nem áttétes BTC-t a kezelő intézmény kijelölt helyi radiológusának és sebészének kell igazolnia (2. függelék), és legalább az alábbi kritériumok egyikének kell megfelelnie:

  • Mindkét májlebeny és/vagy ér tumoros érintettsége
  • Vena portae vagy fő májartéria érinvázója
  • Perihilaris tumorok esetén: a májvezetékek kétoldali érintettsége a másodlagos ágakig
  • Egy májlebeny atrófiája a kontralaterális ér és/vagy epevezeték inváziójával
  • Extrahepaticus szerv tumoros inváziója, kivéve a diaphragma folytonos érintettségét
  • Nem megfelelő becsült májmaradvány műtét után Ha a műthetőség CT vagy MRI alapján nem határozható meg, FDG-PET végezhető, és ha kizárólag képalkotás alapján nem határozható meg, sebészeti exploráció megengedett.
• Életkor ≥ 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy mellékhatási adatok a cemiplimab gemcitabinhez, cisplatinszhez és nab-paclitaxelhez adásáról 18 év alatti résztvevőknél, a gyermekek ki vannak zárva ebből a vizsgálatból.
• Kezelésre naiv; korábbi szisztémás terápia nélkül
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot 0 vagy 1
• Több mint 3 hónapos várható élettartam.
• Mérhető betegséggel kell rendelkezni, amelyet úgy definiálnak, hogy legalább egy lézió legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomós léziók esetében a leghosszabb átmérőt, a csomós léziók esetében a rövid tengelyt kell rögzíteni) ≥20 mm hagyományos technikákkal vagy ≥10 mm spirális CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy klinikai vizsgálattal kaliparral. További információért a mérhető betegség értékeléséről lásd a 13.3. szakaszt.

• Megfelelő hematológiai és szervfunkció (vizsgálati eredmények a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 14 napon belül):

  • Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L granulocyta kolóniastimuláló faktor támogatás nélkül
  • Fehérvérsejt (WBC) szám ≥ 2.5 × 10^9/L (2500/µL)
  • Lymphocyta szám ≥ 0.5 × 10^9/L (500/µL)
  • Thrombocyta szám ≥ 100 × 10^9/L (100 000/µL) transzfúzió nélkül
  • Hgb ≥ 9.0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × intézményi felső határérték (ULN)
  • Összes bilirubin ≤ 1.5 × ULN, kivéve ismert Gilbert-kóros betegeknél (≤ 3 × ULN), vagy hacsak nem malignitás miatti epeúti obstrukció miatt emelkedett, amely dekompresszióra alkalmas a vizsgálati terápia beadása előtt
  • Kreatinin ULN-on belül vagy számított kreatinin clearance (CrCl) ≥ 60 mL/perc a Cockcroft-Gault formula használatával
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált részleges thromboplastin idő (aPTT) ≤ 1.5 × ULN, kivéve azokat, akik legalább két hete stabil antikoagulációban vannak
• Májfunkció Child-Pugh A vagy B7 osztály, ha cirrhosisra utaló jelek vannak

• Ismert hepatitis B és C pozitív alanyok kritériumai:

  • A HBsAg pozitív résztvevők jogosultak, ha legalább 4 héten át HBV antivirális terápiát kaptak és a bevonás előtt észlelhetetlen HBV vírusterheléssel rendelkeznek. A résztvevőknek a vizsgálat során antivirális terápián kell maradniuk, és a vizsgálat befejezése után a helyi HBV antivirális terápia irányelveit kell követniük.
  • HCV fertőzés anamnézisével rendelkező résztvevők jogosultak, ha a szűréskor HCV vírusterhelés észlelhetetlen. A résztvevőknek legalább 4 héttel a bevonás előtt be kell fejezniük a gyógyító antivirális terápiát.
• HIV pozitív alanyok jogosultak, ha vírusterhelésük szűréskor észlelhetetlen és CD4+ T-sejt számuk ≥ 200 sejt/mm3. Óvatosságra van szükség azoknál az alanyoknál, akik CYP2C8 vagy CYP3A4 gátlókat vagy indukálókat tartalmazó antiretrovirális gyógyszereket szednek.
• Negatív terhességi teszt: Gyermekvállalásra képes nőknek szűréskor negatív szérum terhességi tesztet kell végezni, és egyet kell érteniük egy hatékony fogamzásgátló forma használatával a negatív terhességi teszt időpontjától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő legalább 3 hónapig. Hatékony fogamzásgátló formák közé tartozik az absztinencia, a hormonális fogamzásgátló (injekciós vagy implantálható) gátló módszerrel együtt. Gyermekvállalásra nem képes nőknek legalább 1 éve postmenopausálisnak vagy sebészi úton sterilnek kell lenniük.
• Fogamzásgátlási megállapodás: A cemiplimab hatása a fejlődő emberi magzatra ismeretlen. Emiatt és mivel az ebben a vizsgálatban használt immunterápiás szerek és citotoxikus kemoterápiák teratogénnek ismertek, a gyermekvállalásra képes nőknek és férfiaknak egyet kell érteniük megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy gátló fogamzásgátló módszer; absztinencia) használatára a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálati részvétel időtartama alatt. Ha egy nő terhes lesz vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát. Ezen protokoll szerint kezelt vagy bevont férfiaknak szintén egyet kell érteniük megfelelő fogamzásgátlás használatára a vizsgálat előtt, a vizsgálati részvétel időtartama alatt és a kezelés befejezése után 4 hónapig.
• A résztvevőnek meg kell értenie és alá kell írnia egy írásos tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot, amely magában foglalja azt az egyetértést, hogy a résztvevőt (vagy biztosítóját) gemcitabin, cisplatinsz, nab-paclitaxel költsége terheli.
• A résztvevőknek a vizsgálóorvos ítélete szerint képesnek kell lenniük a vizsgálati protokoll betartására.

Kizárási kritériumok:

• Az adenocarcinomán kívüli hisztológiák, mint például kevert hepatocellularis carcinoma/cholangiocarcinoma, adenosquamous carcinoma vagy kevert adenocarcinoma/neuroendocrine carcinoma; az ampullaris carcinomák szintén ki vannak zárva.
• Kezdetben műthető betegség vagy távoli áttét, beleértve a távoli nyirokcsomókat.

A műthető BTC-k közé tartoznak a következők: retropancreaticus és paraceliacus nyirokcsomó-metasztázisok vagy távoli májáttétek hiánya, vena portae vagy fő májartéria inváziójának hiánya, extrahepaticus szomszédos szerv inváziójának hiánya, disseminált betegség hiánya.

• A résztvevőknek nem lehetett szisztémás kemoterápiája, vizsgálati terápiája vagy T-sejt ko-stimuláló vagy immun check point blokkoló terápiákkal (beleértve az anti-CTLA-4, anti PD-1 és anti PD-L1 terápiás antitesteket) való kezelése a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Egyidejűleg bármilyen más vizsgálati szerrel vagy más antineoplasztikus szerrel (hormonterápia elfogadható) kezelt résztvevők
• A résztvevőknek nem lehetett korábbi sugárterápiája az epeutak tumorra.
• A betegeknek nem lehetett sebészi reszekciója epeutakráknak a vizsgálati intervenció megkezdése előtt.
• A résztvevőknek nem lehetett nagyobb műtétje vagy jelentős traumás sérülése a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 14 napon belül, vagy nem lehetnek a beavatkozásból származó >1. fokozatú mellékhatásokból felépülőben.

• Aktív autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemicus lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antiphospholipid antitest szindróma, granulomatosis polyangiitisszel, Sjögren-szindróma, Guillain-Barré szindróma vagy multiplex sclerosis, a következő kivételekkel:

  • A pótló terápia (pl. thyroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem számít szisztémás kezelésnek és megengedett.

  • Egyedül bőrnyilvánvalóságokkal rendelkező ekcémás, pszoriázisos, lichen simplex chronicusos vagy vitiligós betegek (pl. pszoriás arthritiszes betegek ki vannak zárva) jogosultak a vizsgálatban, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

    • A kiütés < 10%-át kell fednie a testfelszínnek;
    • A betegség jól kontrollált az alapvonalon és csak alacsony potenciájú lokális kortikoszteroidokat igényel;
    • Nincs előfordulás az alapbetegség akut exacerbációjának, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzással, metotrexáttal, retinoidokkal, biológiai szerekkel, orális calcineurin gátlókkal vagy magas potenciájú vagy orális kortikoszteroidokkal való kezelést igényelt az előző 12 hónapban.
• (Nem fertőző) idiopathiás tüdőfibrosis, intersticiális tüdőbetegség, organizálódó pneumonia (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer-indukált pneumonitis vagy idiopathiás pneumonitis anamnézise, vagy aktív pneumonitis jele a szűrő mellkas számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálaton (a sugárzás mezejében lévő sugár pneumonitis vagy fibrosis anamnézise megengedett).
• Hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekhez, mint a cemiplimab, gemcitabin, cisplatinsz vagy nab-paclitaxel, tulajdonított allergiás reakciók anamnézise; vagy ismert allergia vagy érzékenység a vizsgálati gyógyszer bármely excipienséhez.
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók anamnézise chimérikus vagy humanizált antitestekhez vagy fúziós fehérjékhez.
• Perifériás neuropathia > 2. fokozat.
• Immunhiány diagnózis vagy krónikus szisztémás szteroid terápia kap (prednizolonekvivalens napi 10 mg-ot meghaladó adagolásban) vagy bármilyen más forma immunszuppresszív terápia a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszerrel (beleértve, de nem kizárólagosan kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, thalidomidet, calcineurin gátlókat és tumor necrosis factor alfa ellenes szereket) való kezelés a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző két héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszer szükségességének előrelátása a vizsgálat során, kivéve egy egyszeri pulzus adag szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert, amelyek a fővizsgáló jóváhagyása után jogosultak a vizsgálatban.
• Ismert további malignitás, amely progresszál vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. A bőr basal sejtes carcinomájával, bőr squamous sejtes carcinomájával vagy carcinoma in situ-val (pl. emlőcarcinoma, méhnyakrák in situ), kivéve a hólyag carcinoma in situ-ját, rendelkező résztvevők, akik potenciálisan gyógyító terápián estek át, nem vannak kizárva.
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Aktív tuberculosis
• Egyidejű aktív hepatitis B (HBsAg pozitív és/vagy észlelhető HBV DNS-ként definiálva) és Hepatitis C (anti-HCV antitest pozitív és észlelhető HCV RNS-ként definiálva) fertőzés.
• Kolóniastimuláló faktorokat (pl. granulocyta kolóniastimuláló faktor [G-CSF], granulocyta-makrofág kolóniastimuláló faktor [GM-CSF] vagy rekombináns eritropoetin) kapott a vizsgálati intervenció első adagját megelőző 28 napon belül.
• Jelentős cardiovascularis betegség: A betegnek nem lehet jelentős cardiovascularis betegsége (mint például New York Heart Association II. osztályú vagy súlyosabb szívbetegség, myocardialis infarctus vagy cerebrovascularis baleset) a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 12 hónapban, görcsbetegség, kontrollálatlan hypertonia vagy instabil arrhythmia vagy instabil angina a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 3 hónapban.
• Alapvonali QTcF ≥ 450 ms (férfiak) vagy ≥ 470 ms (nők)
• Autológ őssejt, allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció anamnézise.
• Élő, attenuált oltóanyaggal való kezelés a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 4 héten belül vagy az ilyen oltóanyag szükségességének előrelátása a cemiplimabmal való kezelés során vagy a cemiplimab utolsó adagját követő 5 hónapon belül.
• Bármilyen állapot, terápia, laboratóriumi abnormitás vagy más körülmény anamnézise vagy jelenlegi jele, amely zavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő teljes időtartamú részvételét a vizsgálatban, úgy hogy a részvétel nem áll a résztvevő legjobb érdekében, a kezelő klinikus véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy szerfüggőségi zavarok, amelyek zavarnák az együttműködést a vizsgálat követelményeivel.
• Terhes vagy szoptat, vagy terhességet vagy gyermeknemzést tervez a vizsgálat várható időtartama alatt, a szűrési látogatástól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig. A terhes nők ki vannak zárva ebből a vizsgálatból, mert a cemiplimab, gemcitabin, cisplatinsz és nab-paclitaxel potenciálisan teratogén vagy abortív hatásúak. Mivel ismeretlen, de potenciális kockázat van a szoptatott csecsemőkben a mellékhatásokra az anya ezekkel a szerekkel való kezelése miatt, a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát cemiplimabbal, gemcitabinnal, cisplatinszel és nab-paclitaxellel kezelik.
• A vizsgálóorvos ítélete szerint valószínűtlen, hogy betartja a vizsgálati eljárásokat, korlátozásokat és követelményeket.