ゲムシタビン、シスプラチン、ナブパクリタキセル（GAP）およびセミプリマブを用いた局所進行性胆道癌（BTC） (GAP Cemi)

適格基準：

• 組織学的に確認された胆道腺癌（肝内または肝外、および胆嚢）の診断

• 遠隔転移の証拠のない局所進行性、切除不能なBTC。
  診断的腹部CTスキャンまたはMRIで外科的に切除不能なBTCの患者は、研究への参加資格があります。
  切除不能、局所進行性、但し非転移性のBTCは、治療施設の指定された施設放射線科医および外科医（付録2）により確認され、以下の基準の少なくとも1つを満たす必要があります：

  • 両肝葉および/または血管への腫瘍浸潤
  • 門脈または主肝動脈の血管浸潤
  • 肝門部腫瘍の場合：二次分岐までの両側肝管浸潤
  • 対側血管および/または胆管への浸潤を伴う一肝葉の萎縮
  • 横隔膜への連続的浸潤を除く、肝外臓器への腫瘍浸潤
  • 手術後の推定残存肝容積が不十分な場合。CTまたはMRIに基づいて切除可能性が判断できない場合は、FDG-PETが実施されてもよく、画像のみに基づいて判断できない場合は、外科的探査が許可されます。
• 年齢 ≥ 18歳。
  18歳未満の参加者におけるセミプリマブをゲムシタビン、シスプラチン、ナブパクリタキセルに追加使用した場合の投与量または有害事象データが現在入手できないため、小児は本研究から除外されます。
• 未治療；既往の全身療法なし
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0または1
• 3ヶ月以上の余命。
• 測定可能な疾患を有すること。少なくとも1つの病変が、少なくとも1つの次元（非リンパ節病変の最長径、リンパ節病変の短軸）において、従来法で ≥20 mm、またはスパイラルCTスキャン、MRI、臨床検査によるキャリパーで ≥10 mmとして正確に測定可能と定義される。
  測定可能な疾患の評価に関する詳細は、セクション13.3を参照。

• 適切な血液学的および臓器機能（研究治療開始14日以内の検査結果）：

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L（顆粒球コロニー刺激因子サポートなし）
  • 白血球 (WBC) 数 ≥ 2.5 × 10^9/L (2500/μL)
  • リンパ球数 ≥ 0.5 × 10^9/L (500/μL)
  • 血小板数 ≥ 100 × 10^9/L (100,000/μL)（輸血なし）
  • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9.0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 施設の正常上限 (ULN)
  • 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN、ただし既知のギルバート病の患者（≤ 3 × ULN）、または研究治療薬投与前に減圧可能な悪性腫瘍による胆道閉塞に二次的に上昇している場合を除く
  • クレアチニンがULN以内、またはCockcroft-Gault式を用いた計算クレアチニンクリアランス (CrCl) ≥ 60 mL/分
  • 国際標準化比 (INR) および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN、ただし少なくとも2週間安定した抗凝固療法を受けている者を除く
• 肝機能 Child-Pugh分類 AまたはB7（肝硬変の証拠がある場合）

• 既知のB型肝炎およびC型肝炎陽性被験者の基準：

  • HBsAg陽性の参加者は、登録前に少なくとも4週間のHBV抗ウイルス療法を受け、検出不能なHBVウイルス量を有する場合に適格です。
    参加者は研究期間中抗ウイルス療法を継続し、研究完了後はHBV抗ウイルス療法に関する地域のガイドラインに従うべきです。
  • HCV感染歴のある参加者は、スクリーニング時にHCVウイルス量が検出不能な場合に適格です。
    参加者は登録の少なくとも4週間前に治癒的抗ウイルス療法を完了している必要があります。
• HIV陽性の被験者は、スクリーニング時にウイルス量が検出不能で、CD4+ T細胞数が ≥ 200 cells/mm3の場合に適格です。
  CYP2C8またはCYP3A4の阻害剤または誘導剤となり得る抗レトロウイルス薬を服用している被験者には注意を払うべきです。
• 陰性妊娠検査：妊娠可能な女性は、スクリーニング時に陰性の血清妊娠検査を受け、陰性妊娠検査時から研究薬最終投与後少なくとも3ヶ月まで、効果的な避妊法を使用することに同意しなければなりません。
  効果的な避妊法には、禁欲、バリア法と併用したホルモン避妊薬（注射または埋め込み型）が含まれます。
  妊娠可能でない女性は、閉経後 ≥ 1年であるか、外科的に不妊である必要があります。
• 避妊同意：セミプリマブの発達中のヒト胎児への影響は不明です。
  この理由および本試験で使用される免疫療法剤と細胞毒性化学療法が催奇形性であることが知られているため、妊娠可能な女性および男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモンまたはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければなりません。
  女性が妊娠した場合、または彼女またはそのパートナーが本研究に参加中に妊娠を疑った場合は、直ちに担当医に通知する必要があります。
  本プロトコルで治療または登録される男性も、研究前、研究参加期間中、および治療完了後4ヶ月間、適切な避妊を使用することに同意しなければなりません。
• 参加者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名する意思があり、これには参加者（または保険）がゲムシタビン、シスプラチン、ナブパクリタキセルの費用を負担することへの同意が含まれます。
• 参加者は、研究者の判断により、研究プロトコルに従うことができなければなりません。

除外基準：

• 混合型肝細胞癌/胆管癌、腺扁平上皮癌、または混合型腺癌/神経内分泌癌などの腺癌以外の組織型；十二指腸乳頭部癌も除外されます。
• 最初から切除可能な疾患または遠隔転移（遠隔リンパ節を含む）を有する。

切除可能なBTCには以下が含まれます：膵後部および傍腹部リンパ節転移または遠隔肝転移の不在、門脈または主肝動脈への浸潤の不在、肝外隣接臓器への浸潤の不在、播種性疾患の不在。

• 参加者は、研究治療開始前に、全身化学療法、研究治療、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント阻害療法（抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1治療抗体を含む）を受けてはならない。
• 同時に他の研究薬または他の抗腫瘍薬（ホルモン療法は可）を受けている参加者
• 参加者は、胆道腫瘍に対する既往の放射線療法を受けてはならない。
• 患者は、研究介入開始前に胆道癌の外科的切除を受けてはならない。
• 参加者は、研究治療開始14日以内に大手術を受けたり、重大な外傷性損傷を経験したりしてはならず、またはグレード1を超える手技関連有害事象から回復中であってはならない。

• 活動性自己免疫疾患または免疫不全、以下に限定されない：重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、多発血管炎性肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、または多発性硬化症、以下の例外を除く：

  • 補充療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン、または副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド補充療法など）は全身治療の一形態とはみなされず、許可されます。

  • 湿疹、乾癬、単純性苔癬、または白斑で皮膚症状のみを有する患者（例：乾癬性関節炎の患者は除外）は、以下の条件をすべて満たす場合に研究の適格となります：

    • 発疹は体表面積の < 10% をカバーすること；
    • 疾患はベースライン時点で十分にコントロールされており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とすること；
    • 過去12ヶ月以内に、ソラレン併用紫外線A照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していないこと。
• （非感染性）特発性肺線維症、間質性肺疾患、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎の既往、またはスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンで活動性肺炎の証拠（放射線性肺炎または放射線野の線維症の既往は許可）。
• セミプリマブ、ゲムシタビン、シスプラチン、またはナブパクリタキセルと化学的または生物学的組成が類似した化合物に対するアレルギー反応の既往；または研究薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは感受性。
• キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の既往。
• 末梢神経障害 ＞ グレード2。
• 免疫不全の診断、または研究薬初回投与7日前までに慢性全身性ステロイド療法（プレドニゾン換算で1日10 mgを超える投与量）または他の形態の免疫抑制療法を受けている。
• 研究治療開始2週間以内に全身性免疫抑制薬（以下に限定されない：コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、カルシニューリン阻害剤、抗腫瘍壊死因子α剤）による治療、または研究期間中に全身性免疫抑制薬の必要性が予想される場合、ただし、全身性免疫抑制薬の単回パルス投与は、主任研究者の承認後、研究の適格となります。
• 過去3年以内に進行中または積極的治療を必要とした既知の追加悪性腫瘍。
  基底細胞癌、扁平上皮癌、または上皮内癌（例：乳癌、子宮頸部上皮内癌）、膀胱上皮内癌を除く）で、根治的治療を受けた可能性のある患者は除外されません。
• 全身療法を必要とする活動性感染症。
• 活動性結核
• 同時に活動性B型肝炎（HBsAg陽性および/または検出可能なHBV DNAとして定義）およびC型肝炎（抗HCV抗体陽性および検出可能なHCV RNAとして定義）感染。
• 研究介入初回投与28日前までにコロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子 [G-CSF]、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 [GM-CSF] または組換えエリスロポエチン）を受けた。
• 重大な心血管疾患：患者は、研究治療開始12ヶ月以内に重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、または脳血管障害）、研究治療開始3ヶ月以内に痙攣性疾患、管理不良の高血圧、または不安定な不整脈または不安定狭心症を有してはならない。
• ベースラインQTcF ≥ 450 ms（男性）または ≥ 470 ms（女性）
• 自家幹細胞、同種幹細胞、または固形臓器移植の既往。
• 研究治療開始4週間以内に生ワクチン（弱毒化ワクチン）による治療、またはセミプリマブ治療中またはセミプリマブ最終投与後5ヶ月以内にそのようなワクチンの必要性が予想される。
• 研究結果を混乱させる可能性のある、または参加者の研究全期間への参加を妨げるような、あらゆる状態、治療、検査異常、または他の状況の既往または現在の証拠があり、担当臨床医の意見では、参加者の最善の利益に合わない場合。
• 試験の要件への協力に支障をきたす既知の精神疾患または物質乱用障害。
• 妊娠中または授乳中、または研究の予定期間中（スクリーニング訪問から試験治療最終投与後120日まで）に妊娠または子をもうける予定である。
  セミプリマブ、ゲムシタビン、シスプラチン、およびナブパクリタキセルには催奇形性または堕胎効果の可能性があるため、妊婦は本研究から除外されます。
  これらの薬剤による母親の治療に二次的に看護乳児に有害事象が発生する未知だが潜在的なリスクがあるため、母親がセミプリマブ、ゲムシタビン、シスプラチン、およびナブパクリタキセルで治療された場合、授乳は中止されるべきです。
• 研究者の判断により、研究手順、制限、および要件に従う可能性が低い。