Gemcytabina, Cisplatyna, Nab-paklitaksel (GAP) i Cemiplimab w miejscowo zaawansowanym raku dróg żółciowych (BTC) (GAP Cemi)

Kryteria włączenia:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie gruczolakoraka dróg żółciowych (wewnątrz- lub zewnątrzwątrobowego oraz pęcherzyka żółciowego)

• Miejscowo zaawansowany, nieresekowalny BTC bez dowodów na obecność przerzutów odległych. Pacjenci z chirurgicznie nieresekowalnym BTC w diagnostycznym badaniu TK jamy brzusznej lub MRI są uprawnieni do udziału w badaniu. Nieresekowalny, miejscowo zaawansowany, ale niemetanstatyczny BTC musi zostać potwierdzony przez wyznaczonego radiologa i chirurga w ośrodku leczącym (Załącznik 2) i musi spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Zajęcie guzem obu płatów wątroby i/lub naczyń
  • Inwazja naczyniowa żyły wrotnej lub głównej tętnicy wątrobowej
  • Dla guzów okolicy wnęki wątroby: obustronne zajęcie przewodów wątrobowych aż do rozgałęzień wtórnych
  • Zanik jednego płata wątroby z inwazją przeciwległego naczynia i/lub przewodu żółciowego
  • Pozawątrobowa inwazja guza do narządów, z wyjątkiem ciągłego zajęcia przepony
  • Niewystarczająca szacunkowa pozostałość wątroby po operacji. Jeśli resekcyjność nie może być określona na podstawie TK lub MRI, można wykonać FDG-PET, a jeśli nie można jej określić wyłącznie na podstawie obrazowania, dozwolona jest eksploracja chirurgiczna.
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących dawkowania ani zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania cemiplimabu dodawanego do gemcytabiny, cisplatyny i nab-paklitakselu u uczestników <18 roku życia, dzieci są wykluczone z tego badania.
• Nienaświetlani leczeniem; brak wcześniejszego leczenia systemowego
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Przewidywana długość życia większa niż 3 miesiące.
• Obecność mierzalnej choroby, zdefiniowanej jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania dla zmian nienodalnych i krótka oś dla zmian węzłowych) jako ≥20 mm przy użyciu technik konwencjonalnych lub jako ≥10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej, MRI lub suwmiarki w badaniu klinicznym. Więcej informacji dotyczących oceny mierzalnej choroby znajduje się w Sekcji 13.3.

• Prawidłowa czynność hematologiczna i narządowa (wyniki badań z okresu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego):

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
  • Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 2,5 × 10^9/L (2500/µL)
  • Liczba limfocytów ≥ 0,5 × 10^9/L (500/µL)
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/L (100 000/µL) bez transfuzji
  • Hgb ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × górnej granicy normy (ULN) instytucji
  • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × ULN, chyba że u pacjentów ze znaną chorobą Gilberta (≤ 3 × ULN) lub chyba że podwyższona wtórnie do niedrożności dróg żółciowych spowodowanej nowotworem, poddającej się odbarczeniu przed podaniem terapii badawczej
  • Kreatynina w granicach ULN lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 mL/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, z wyjątkiem osób przyjmujących stabilną antykoagulację przez co najmniej dwa tygodnie
• Klasyfikacja czynności wątroby według Childa-Pugha A lub B7, jeśli występują dowody na marskość

• Kryteria dla osób z dodatnim wynikiem w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C:

  • Uczestnicy, którzy są dodatni pod względem HBsAg, są uprawnieni, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową przeciwko HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed rejestracją. Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres badania i przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących terapii przeciwwirusowej przeciwko HBV po zakończeniu badania.
  • Uczestnicy z wywiadem zakażenia HCV są uprawnieni, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych. Uczestnicy muszą ukończyć leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją.
• Osoby z dodatnim wynikiem w kierunku HIV są uprawnione, jeśli ich miano wirusa jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych, a liczba komórek T CD4+ wynosi ≥ 200 komórek/mm3. Należy zachować ostrożność w przypadku osób przyjmujących leki antyretrowirusowe, które mogą być inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub CYP3A4.
• Negatywny test ciążowy: Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy podczas badań przesiewowych i muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej formy antykoncepcji od momentu ujemnego testu ciążowego do co najmniej 3 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego. Skuteczne formy antykoncepcji obejmują abstynencję, hormonalną antykoncepcję (wstrzykiwaną lub implantowaną) w połączeniu z metodą barierową. Kobiety niebędące w wieku rozrodczym muszą być w okresie pomenopauzalnym przez ≥ 1 rok lub być chirurgicznie sterylne.
• Zgoda na stosowanie antykoncepcji: Wpływ cemiplimabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz dlatego, że wiadomo, iż środki immunoterapeutyczne i chemioterapia cytotoksyczna stosowane w tym badaniu są teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały okres uczestnictwa w badaniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres uczestnictwa w badaniu i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia.
• Uczestnik musi rozumieć i być gotowy podpisać pisemną świadomą zgodę, która zawiera zgodę na to, że uczestnikowi (lub ubezpieczycielowi) zostanie obciążona gemcytabina, cisplatyna, nab-paklitaksel.
• Uczestnicy muszą być w stanie przestrzegać protokołu badania, według oceny badacza.

Kryteria wykluczenia:

• Histologie inne niż gruczolakorak, takie jak mieszany rak wątrobowokomórkowy/cholangiocarcinoma, rak gruczołowo-płaskonabłonkowy lub mieszany gruczolakorak/rak neuroendokrynny; wykluczone są również raki brodawki Vatera.
• Początkowo resekowalna choroba lub przerzuty odległe, w tym odległe węzły chłonne.

Resekowalne BTC obejmują następujące: brak przerzutów do węzłów chłonnych za trzustkowych i okołotrzustkowych lub odległych przerzutów do wątroby, brak inwazji żyły wrotnej lub głównej tętnicy wątrobowej, brak inwazji pozawątrobowych sąsiadujących narządów, brak choroby rozsianej.

• Uczestnicy nie mogli otrzymywać chemioterapii systemowej, terapii badawczej ani leczenia terapiami współstymulującymi limfocyty T lub blokującymi punkty kontrolne immunologiczne (w tym przeciwciałami terapeutycznymi anty-CTLA-4, anty PD-1 i anty PD-L1) przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
• Uczestnicy otrzymujący jednocześnie jakiekolwiek inne środki badawcze lub inne środki przeciwnowotworowe (dopuszczalna jest terapia hormonalna)
• Uczestnicy nie mogli otrzymywać wcześniejszej radioterapii z powodu guza dróg żółciowych.
• Pacjenci nie mogli mieć wcześniejszej chirurgicznej resekcji raka dróg żółciowych przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
• Uczestnicy nie mogli przechodzić poważnej operacji lub doświadczyć znacznego urazu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego ani być w okresie rekonwalescencji po zdarzeniach niepożądanych związanych z zabiegiem > stopnia 1.

• Aktywna choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym, ale nie tylko, miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół antyfosfolipidowy, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, zespół Sjögrena, zespół Guillaina-Barrégo lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

  • Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia systemowego i jest dozwolona.

  • Pacjenci z wypryskiem, łuszczycą, liszajem prostym przewlekłym lub bielactwem z objawami tylko dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) są uprawnieni do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich następujących warunków:

    • Wysypka musi obejmować < 10% powierzchni ciała;
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku i wymaga jedynie słabych miejscowych kortykosteroidów;
    • Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagających psolarenu plus promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Wywiad z (niezakaźną) idiopatyczną włóknieniem płuc, śródmiąższową chorobą płuc, organizującym się zapaleniem płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowym zapaleniem płuc lub idiopatycznym zapaleniem płuc, lub dowody na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym badaniu klatki piersiowej za pomocą tomografii komputerowej (TK) (dopuszczalny jest wywiad z popromiennym zapaleniem płuc lub zwłóknieniem w polu napromieniania).
• Wywiad z reakcjami alergicznymi przypisywanymi związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do cemiplimabu, gemcytabiny, cisplatyny lub nab-paklitakselu; lub znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z substancji pomocniczych leku badawczego.
• Wywiad z ciężkimi alergicznymi reakcjami anafilaktycznymi na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane lub białka fuzyjne.
• Neuropatia obwodowa > stopnia 2.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie przewlekłej systemowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennie równoważnika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.
• Leczenie systemowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym, ale nie tylko, kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem, inhibitorami kalcyneuryny i środkami przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa) w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub przewidywana potrzeba stosowania systemowych leków immunosupresyjnych w trakcie badania, z wyjątkiem jednorazowej dawki pulsowej systemowego leku immunosupresyjnego, są uprawnieni do badania po uzyskaniu zgody Głównego Badacza.
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego, którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia systemowego.
• Aktywna gruźlica
• Współistniejące aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni HBsAg i/lub wykrywalne DNA HBV) i zapalenie wątroby typu C (zdefiniowane jako dodatnie przeciwciało anty-HCV i wykrywalne RNA HCV).
• Otrzymanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
• Znaczna choroba sercowo-naczyniowa: Pacjent nie może mieć znacznej choroby sercowo-naczyniowej (takiej jak choroba serca w klasie II lub większej według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego, zaburzeń napadowych, niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego lub niestabilnej arytmii lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
• Bazowe QTcF ≥ 450 ms (mężczyźni) lub ≥ 470 ms (kobiety)
• Wywiad z przeszczepem autologicznych komórek macierzystych, allogenicznych komórek macierzystych lub przeszczepem narządu stałego.
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub przewidywana potrzeba takiej szczepionki podczas leczenia cemiplimabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce cemiplimabu.
• Wywiad lub obecne dowody na jakikolwiek stan, terapię, nieprawidłowość laboratoryjną lub inną okoliczność, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócić uczestnictwo uczestnika przez cały okres badania, tak że w opinii klinicysty prowadzącego udział nie leży w najlepszym interesie uczestnika.
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałyby współpracę z wymaganiami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajście w ciążę lub spłodzenie dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, rozpoczynając od wizyty przesiewowej do 120 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ cemiplimab, gemcytabina, cisplatyna i nab-paklitaksel mają potencjał działania teratogennego lub poronnego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych u karmionych piersią niemowląt wtórnie do leczenia matki tymi środkami, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka jest leczona cemiplimabem, gemcytabiną, cisplatyną i nab-paklitakselem.
• Według oceny Badacza, jest mało prawdopodobne, aby przestrzegał procedur, ograniczeń i wymagań badania.