Gemcitabin, Cisplatin, Nab-paclitaxel (GAP) og Cemiplimab for lokalt avansert galleveiskreft (BTC) (GAP Cemi)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet diagnose av gallegangsadenokarsinom (intra- eller ekstrahepatisk, og galleblære)

• Lokalt avansert, uopererbar BTC uten tegn på fjernt metastatisk sykdom. Pasienter med kirurgisk uopererbar BTC på diagnostisk CT-skanning eller MR av abdomen er kvalifisert til å delta i studien. Uopererbar, lokalt avansert, men ikke-metastatisk BTC må bekreftes med utpekt radiolog og kirurg på behandlingsstedet (vedlegg 2) og må oppfylle minst ett av følgende kriterier:

  • Svulstinvolvering av begge leverlapper og/eller blodkar
  • Vaskulær invasjon av portåren eller hovedarteria hepatica
  • For perihilære svulster: bilateral involvering av leverganger opp til sekundære forgreninger
  • Atrofi av én leverlapp med invasjon av kontralateralt blodkar og/eller galleledning
  • Ekstrahepatisk organinvasjon av svulst, unntatt kontinuerlig involvering av diafragma
  • Utilstrekkelig estimert leverrest etter kirurgi. Hvis resektabilitet ikke kan fastslås basert på CT eller MR, kan FDG-PET utføres, og hvis det ikke kan fastslås basert på avbildning alene, tillates kirurgisk eksplorasjon.
• Alder ≥ 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av cemiplimab i tillegg til gemcitabin, cisplatin og nab-paklitaksel hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• Behandlingsnaiv; ingen tidligere systemisk behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
• Forventet levealder på mer enn 3 måneder.
• Ha målbart sykdomsforløp, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥10 mm med spiral CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se seksjon 13.3 for mer informasjon om evaluering av målbart sykdomsforløp.

• Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon (testresultater fra innen 14 dager før start av studiebehandling):

  • Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L uten granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
  • Hvite blodlegemer (WBC) antall ≥ 2,5 × 10^9/L (2500/µL)
  • Lymfocytantall ≥ 0,5 × 10^9/L (500/µL)
  • Blodplateantall ≥ 100 × 10^9/L (100 000/µL) uten transfusjon
  • Hgb ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, med mindre hos pasienter med kjent Gilberts sykdom (≤ 3 × ULN), eller med mindre forhøyet sekundært til gallestase på grunn av malignitet som kan dekomprimeres før administrering av undersøkelsesterapi
  • Kreatinin innenfor ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
  • International Normalized Ratio (INR) og Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, unntatt for de som har stabil antikoagulasjon i minst to uker
• Leverfunksjon Child-Pugh klasse A eller B7, hvis det er tegn på cirrose

• Kriterier for kjente hepatitis B og C positive deltakere:

  • Deltakere som er HBsAg positive er kvalifisert hvis de har mottatt HBV antiviralt terapi i minst 4 uker og har umålbart HBV-virallast før inkludering. Deltakere bør fortsette med antiviralt terapi gjennom hele studien og følge lokale retningslinjer for HBV antiviralt terapi etter fullføring av studien.
  • Deltakere med historie av HCV-infeksjon er kvalifisert hvis HCV-virallast er umålbart ved screening. Deltakere må ha fullført kurativ antiviralt terapi minst 4 uker før inkludering.
• Deltakere som er HIV positive er kvalifisert hvis deres virallast er umålbart ved screening og deres CD4+ T-celleantall er ≥ 200 celler/mm³. Det bør tas forsiktighet for deltakere på antiretrovirale midler som kan være hemmere eller indusere av CYP2C8 eller CYP3A4.
• Negativ svangerskapstest: Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ serum svangerskapstest ved screening og må samtykke til å bruke en effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for den negative svangerskapstesten til minst 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Effektive prevensjonsmetoder inkluderer avholdenhet, hormonell prevensjon (injiserbar eller implanterbar) i kombinasjon med en barrieremetode. Kvinner som ikke er i fruktbar alder må ha vært postmenopausale i ≥ 1 år eller være kirurgisk sterile.
• Prevensjonsavtale: Effektene av cemiplimab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn og fordi immunterapimidler og cytotoksisk kjemoterapi brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fruktbar alder og menn samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studieopptak og for varigheten av studiedeltakelsen. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn behandlet eller inkludert i denne protokollen må også samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon før studien, for varigheten av studiedeltakelsen, og 4 måneder etter fullført behandling.
• Deltakeren må forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument som inkluderer avtale om at deltakeren (eller forsikring) vil bli belastet for gemcitabin, cisplatin, nab-paklitaksel.
• Deltakerne må kunne følge studieprotokollen, i henhold til forskerens skjønn.

Eksklusjonskriterier:

• Histologier annet enn adenokarsinom som blandet hepatocellulært karsinom/kolangiokarsinom, adenosquamøst karsinom eller blandet adenokarsinom/nevroendokrint karsinom; ampullære karsinomer er også ekskludert.
• Har initialt resektabel sykdom eller fjernt metastaser, inkludert fjerne lymfeknuter.

Resektabel BTC inkluderer følgende: fravær av retropankreatiske og paraceliakale nodemetastaser eller fjerne levermetastaser, fravær av invasjon av portåren eller hovedarteria hepatica, fravær av ekstrahepatisk tilstøtende organinvasjon, fravær av disseminert sykdom.

• Deltakere kan ikke ha hatt systemisk kjemoterapi, undersøkelsesterapi, eller behandling med T-celle kostimulerende eller immun sjekkpunkt blokkerende terapier (inkludert anti-CTLA-4, anti PD-1, og anti PD-L1 terapeutiske antistoffer) før start av studiebehandling.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler samtidig eller andre antineoplastiske midler (hormonbehandling akseptabelt)
• Deltakere kan ikke ha hatt tidligere strålebehandling for gallegangssvulsten.
• Pasienter kan ikke ha hatt kirurgisk reseksjon av gallegangskreft før start av studieintervensjon.
• Deltakere kan ikke ha gjennomgått større kirurgi eller opplevd betydelig traumatisk skade innen 14 dager før start av studiebehandling eller være i bedring fra prosedyre-relaterte bivirkninger av > grad 1.

• En aktiv autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antisfosfolipid antistoff syndrom, granulomatose med polyangiitt, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, eller multippel sklerose, med følgende unntak:

  • Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens, etc.) regnes ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus, eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriatisk artritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten;
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider;
    • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotrexat, retinoidder, biologiske midler, orale calcineurinhemmere, eller høypotente eller orale kortikosteroider innen de siste 12 månedene.
• Historie med (ikke-infeksiøs) idiopatisk lungfibrose, interstitiell lungesykdom, organiserende pneumoni (f.eks. bronkiolitt obliterans), medikamentindusert pneumonitt, eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt på screening bryst-CT-skanning (historie med strålingspneumonitt eller fibrose i strålingsfeltet er tillatt).
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cemiplimab, gemcitabin, cisplatin, eller nab-paklitaksel; eller kjent allergi eller sensitivitet mot noen av studiemedikamentets eksipienser.
• Historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner mot kimeriske eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
• Perifer nevropati > grad 2.
• En diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidterapi (i dosering som overstiger 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunosuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Behandling med systemisk immunosuppressiv medikasjon (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, syklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid, calcineurinhemmere, og anti-tumor nekrosefaktor alfa-agenter) innen to uker før start av studiebehandling, eller forventer behov for systemisk immunosuppressiv medikasjon i løpet av studien, unntatt en enkelt puls dose av systemisk immunosuppressiv medikasjon er kvalifisert for studien etter godkjenning fra hovedforskeren.
• En kjent ytterligere malignitet som er progressiv eller har krevd aktiv behandling de siste 3 årene. Deltakere med basalcellekarsinom i huden, spinocellulært karsinom i huden, eller carcinoma in situ (f.eks. brystkarsinom, cervikalkreft in situ), unntatt carcinoma in situ i blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ terapi er ikke ekskludert.
• En aktiv infeksjon som krever systemisk behandling.
• Aktiv tuberkulose
• Samtidig aktiv hepatitt B definert som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV-DNA) og hepatitt C (definert som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV-RNA) infeksjon.
• Mottatt kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoietin) innen 28 dager før første dose av studieintervensjon.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom: Pasienten kan ikke ha betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt, eller cerebrovaskulær ulykke) innen 12 måneder før start av studiebehandling, anfallslidelse, ukontrollert hypertensjon, eller ustabil arytmi eller ustabil angina innen 3 måneder før start av studiebehandling.
• Baseline QTcF ≥ 450 ms (menn) eller ≥ 470 ms (kvinner)
• Historie med autolog stamcelle, allogen stamcelle, eller solid organtransplantasjon.
• Behandling med et levende, attenuert vaksine innen 4 uker før start av studiebehandling eller forventer behov for slik vaksine under behandling med cemiplimab eller innen 5 måneder etter siste dose av cemiplimab.
• Historie eller nåværende tegn på enhver tilstand, terapi, eller laboratorieavvik eller annen omstendighet som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse for hele studiens varighet, slik at det ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter behandlende klinikers mening.
• Kjente psykiske eller rusmiddelmisbrukslidelser som vil forstyrre samarbeidet med studiens krav.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den forventede varigheten av studien, fra screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi cemiplimab, gemcitabin, cisplatin, og nab-paklitaksel har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos diebarn sekundært til behandling av moren med disse midlene, bør amming avsluttes hvis moren behandles med cemiplimab, gemcitabin, cisplatin, og nab-paklitaksel.
• Etter forskerens skjønn, er usannsynlig å følge studieprosedyrer, restriksjoner, og krav i studien.