腹腔注射SK-NK细胞治疗伴有大量腹水的晚期卵巢癌
一项单臂、开放标签的I/II期临床试验：腹腔灌注SK-NK细胞注射液治疗伴有大量腹水的晚期卵巢癌患者
这是一项单中心、开放标签的I/II期临床研究，旨在评估SK-NK细胞注射液通过腹腔灌注给药在晚期卵巢癌合并大量腹水患者中的安全性、耐受性和初步疗效。
该研究重点关注标准治疗失败且患有严重腹水的患者。治疗涉及将异体、高活化的自然杀伤（NK）细胞（SK-NK）直接输注到腹腔中。
该研究分为两个阶段：
I期（剂量递增）：采用“3+3”设计，使用三个递增剂量水平，以确定安全性特征和推荐的II期剂量（RP2D）。
II期（剂量扩展）：在确定的RP2D下，进一步评估治疗在控制腹水和抑制肿瘤生长方面的疗效。
参与者将每周接受一次研究治疗，持续4周。
研究概览
详细说明
背景与依据：
卵巢癌晚期常伴随恶性腹水，这与预后不良和生活质量严重下降有关。这些患者的腹腔以免疫抑制性肿瘤微环境为特征。自然杀伤（NK）细胞是先天性免疫效应细胞，能够无需MHC限制即可识别并杀伤肿瘤细胞。“超级杀伤-NK”（SK-NK）细胞是来源于健康供体的高度活化的异体NK细胞，其特征是高表达活化标志物（如CD16、NKG2D）和增强的细胞毒性。腹腔内给药可使效应细胞与腹腔内的肿瘤细胞直接接触，可能提高局部治疗浓度，同时最大限度地减少全身毒性。
研究设计：
这是一项开放标签、单臂的I/II期研究。I期（剂量递增）：采用标准的“3+3”设计评估安全性并确定剂量限制性毒性（DLT）。计划设置三个剂量组：每剂3×10^8、6×10^8和9×10^8个细胞。DLT观察期为首次输注后28天。
II期（剂量扩展）：一旦确定推荐的II期剂量（RP2D），将招募更多患者以评估疗效。
干预措施：
符合条件的患者将通过腹腔灌注接受SK-NK细胞注射。治疗计划为每周一次输注，共4剂（第1、8、15和22天）。
目标：
主要目标：评估安全性、耐受性并确定RP2D。次要目标：评估腹水反应率、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和1年总生存期（OS）。还将通过监测外周血和腹水中的SK-NK细胞持续存在和细胞因子水平来评估药代动力学（PK）和药效学（PD）。
探索性目标：研究NK细胞疗法在恶性腹水微环境中的作用机制。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Ning Li, MD
- 电话号码：8610-87787211
- 邮箱：liningnci@126.com
学习地点
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Beijing Municipality
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Beijing、Beijing Municipality、中国、100021
- 招聘中
- Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
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首席研究员：
- Ning Li, MD
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接触：
- Ning Li, MD
- 电话号码：8610-87787210
- 邮箱：cancergcp@163.com
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
自愿签署书面知情同意书（ICF）并能够遵守研究程序和随访。
女性，年龄18至75岁。ECOG体力状态评分为0至2分。经组织学或细胞学证实的晚期卵巢癌。参与者必须至少接受过两种标准治疗失败（疾病进展或不耐受），无标准治疗可用，或因其他原因无法接受标准治疗。
伴有大量恶性腹水，定义为超声或CT显示腹水量≥2000 mL。
预期生存时间≥3个月。
器官功能良好（入组前14天内未接受输血、细胞生长因子等），定义为：中性粒细胞（ANC）≥1.0×10^9/L 血小板（PLT）≥80×10^9/L 血红蛋白（Hb）≥80 g/L 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征或肝转移者≤3×ULN） ALT和AST≤2.5×ULN（存在肝转移时≤5×ULN） INR≤1.5×ULN且APTT≤1.5×ULN（除非正在接受抗凝治疗） 肌酐清除率≥60 mL/min（按Cockcroft-Gault公式计算）既往治疗引起的毒性必须已恢复至≤1级（脱发和化疗引起的≤2级神经毒性除外）。
排除标准：
既往接受过其他细胞治疗。CT或超声显示存在包裹性（分隔性）腹水。腹腔灌注前3周内接受过任何系统性抗肿瘤治疗（包括化疗、靶向治疗等）。
腹腔灌注前3周内接受过具有抗肿瘤适应症的中药（草药）。
腹腔灌注前2周内接受过系统性皮质类固醇（≥10 mg/天泼尼松或等效剂量）或其他免疫抑制药物（允许吸入、外用或生理替代剂量）。
筛选前4周内接受过大手术或计划在研究期间进行大手术。
5年内有其他恶性肿瘤病史（已治愈且复发风险低的局部肿瘤除外，如非黑色素瘤皮肤癌）。
有活动性或疑似自身免疫性或炎症性疾病病史。有器官移植或造血干细胞移植病史。
存在活动性感染，包括：活动性乙型肝炎（HBsAg阳性且HBV-DNA>1000拷贝/mL）活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性且检测到HCV-RNA）需要抗生素治疗的系统性活动性感染先天性或获得性免疫缺陷（如HIV感染）腹腔灌注前4周内接种过活疫苗或减毒疫苗。
严重心血管疾病，包括：未控制的高血压（收缩压>160 mmHg和/或舒张压>100 mmHg）有高血压危象或高血压脑病病史6个月内有心血管意外、TIA、心肌梗死、不稳定型心绞痛或显著血管疾病史NYHA心功能分级≥II级或左心室射血分数<50%药物无法控制的严重心律失常（男性QTc≥450 ms，女性≥470 ms），或先天性长QT综合征严重呼吸系统疾病（如严重间质性肺病史、严重COPD史），FEV1<2L，或DLCO<40%。
有明确的神经或精神疾病史，包括癫痫或痴呆。
研究者认为不适合参与研究的其他情况（如既往免疫治疗引起的≥3级不良事件）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：SK-NK细胞注射液
参与者通过腹膜灌注接受SK-NK细胞注射。
I期采用“3+3”剂量递增设计，分为三个队列（3*10^8、6*10^8和9*10^8细胞）。
II期采用推荐的II期剂量（RP2D）进行治疗。
治疗每周一次，持续4周（第1、8、15和22天）。
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通过腹腔灌注给药。
第一阶段采用“3+3”剂量递增方案，包含三个队列：3×10^8、6×10^8和9×10^8个细胞。
第二阶段使用推荐的二期剂量（RP2D）。
治疗方案为每周一次输注，持续4周（第1、8、15和22天）。
该产品具有高纯度（>99%）和高表达活化标志物的特点。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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RP2D
大体时间：在剂量递增阶段最后一名参与者首次给药后最多约28天。
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基于对剂量递增队列中观察到的DLT（剂量限制性毒性）和总体安全性概况的评估，确定II期扩展阶段的最佳剂量。
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在剂量递增阶段最后一名参与者首次给药后最多约28天。
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不良事件和剂量限制性毒性的发生率
大体时间：从基线至输注后28天用于剂量限制性毒性评估；安全性随访持续至研究完成（约1年）
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发生TEAE和DLT的参与者数量。
使用NCI CTCAE v5.0和ASTCT关于CRS的共识进行安全性评估。
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从基线至输注后28天用于剂量限制性毒性评估；安全性随访持续至研究完成（约1年）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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腹水反应率
大体时间：在治疗开始后第29天（±3天）
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定义为在至少4周内无需进行腹腔穿刺（腹水引流）且在第29天时腹水量（通过超声测量为平均深度 × 10 × 腹围）得到控制的参与者比例。
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在治疗开始后第29天（±3天）
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客观缓解率（ORR）
大体时间：定期评估，持续约1年
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定义为腹膜内灌注后达到最佳总体缓解（BOR）为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的参与者百分比。
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定期评估，持续约1年
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腹水症状改善率
大体时间：评估周期最长约1年
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定义为恶性腹水症状量表评分较基线下降≥30%的参与者比例。
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评估周期最长约1年
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腹水缓解持续时间（DoR）
大体时间：从首次应答日期起至疾病进展或死亡，评估时间最长约1年
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定义为从首次记录客观缓解（完全缓解或部分缓解）到首次记录疾病进展或任何原因导致死亡的时间。
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从首次应答日期起至疾病进展或死亡，评估时间最长约1年
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1年总生存（OS）率
大体时间：治疗开始后1年
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定义为在治疗开始后1年仍存活的参与者百分比。
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治疗开始后1年
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外周血中SK-NK细胞的持久性
大体时间：在治疗阶段的第1天、第8天、第15天、第22天和第29天
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通过qPCR检测外周血样本中的特定DNA序列进行测量。
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在治疗阶段的第1天、第8天、第15天、第22天和第29天
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腹水中SK-NK细胞的持续存在
大体时间：在治疗阶段的第1天、第8天、第15天、第22天和第29天
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通过qPCR检测腹水样本中的特定DNA序列进行测量。
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在治疗阶段的第1天、第8天、第15天、第22天和第29天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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外周血和腹水中细胞因子水平的变化
大体时间：在基线、第8天、第15天、第22天和治疗结束时（第29天）。
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采用流式细胞术评估IL-2、TNF-α和IFN-γ水平（以pg/mL为单位）。
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在基线、第8天、第15天、第22天和治疗结束时（第29天）。
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免疫细胞亚群的变化
大体时间：在基线、第8天、第15天、第22天和治疗结束时（第29天）。
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评估Tregs、巨噬细胞和MDSCs相对于总CD45+细胞的百分比。
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在基线、第8天、第15天、第22天和治疗结束时（第29天）。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Ning Li, MD、Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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