Intraperitoneale SK-NK-celinjectie voor gevorderd eierstokkanker met massief ascites
Een single-arm, open-label fase I/II klinische studie naar intraperitoneale perfusie van SK-NK-celinjectie voor de behandeling van patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom met massief ascites
Dit is een single-center, open-label, fase I/II klinische studie die is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van SK-NK-celinjectie te evalueren, toegediend via intraperitoneale (IP) perfusie bij patiënten met gevorderd eierstokkanker gecompliceerd door massieve ascites.
De studie richt zich op patiënten bij wie standaardtherapieën hebben gefaald en die lijden aan ernstige ascites. De behandeling omvat de directe infusie van allogene, sterk geactiveerde Natural Killer (NK) cellen (SK-NK) in de buikholte.
De studie bestaat uit twee fasen:
Fase I (Dose-escalatie): Om het veiligheidsprofiel en de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) te bepalen met behulp van een "3+3"-ontwerp met drie toenemende doseringsniveaus.
Fase II (Dose-uitbreiding): Om de werkzaamheid van de behandeling verder te evalueren bij het beheersen van ascites en het onderdrukken van tumorgroei bij de vastgestelde RP2D.
Deelnemers krijgen de studiebehandeling eenmaal per week gedurende 4 weken.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond en Redenering:
Eierstokkanker presenteert zich vaak met maligne ascites in gevorderde stadia, wat geassocieerd is met een slechte prognose en ernstig verminderde levenskwaliteit. De peritoneale holte bij deze patiënten wordt gekenmerkt door een immunosuppressieve tumormicro-omgeving. Natural Killer (NK)-cellen zijn aangeboren immuuneffectoren die tumorcellen kunnen herkennen en doden zonder MHC-restrictie. "Super Kill-NK" (SK-NK)-cellen zijn sterk geactiveerde allogene NK-cellen afkomstig van gezonde donoren, gekenmerkt door hoge expressie van activeringsmarkers (bijv. CD16, NKG2D) en verhoogde cytotoxiciteit. Intraperitoneale toediening maakt direct contact mogelijk tussen effectorcellen en tumorcellen binnen de peritoneale holte, wat mogelijk de lokale therapeutische concentratie verhoogt terwijl systemische toxiciteit wordt geminimaliseerd.
Studieopzet:
Dit is een open-label, single-arm, Fase I/II-studie. Fase I (Dosisescalatie): Gebruikmakend van een standaard "3+3"-ontwerp om veiligheid te beoordelen en de Dosisbeperkende Toxiciteit (DLT) te identificeren. Drie dosiscohorten zijn gepland: 3×10^8, 6×10^8 en 9×10^8 cellen per dosis. De DLT-observatieperiode is 28 dagen na de eerste infusie.
Fase II (Dosisuitbreiding): Zodra de Aanbevolen Fase 2 Dosis (RP2D) is bepaald, zullen aanvullende patiënten worden ingeschreven om de werkzaamheid te evalueren.
Interventie:
In aanmerking komende patiënten zullen SK-NK Celinjectie ontvangen via intraperitoneale perfusie. Het behandelingsschema bestaat uit één infusie per week voor in totaal 4 doses (Dag 1, 8, 15 en 22).
Doelstellingen:
Primair: Het evalueren van veiligheid, verdraagbaarheid en het bepalen van de RP2D. Secundair: Het beoordelen van de Ascites Respons Ratio, Objectieve Respons Ratio (ORR), Duur van Verlichting (DoR) en 1-jaar Overall Overleving (OS). Farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) zullen ook worden geëvalueerd door het monitoren van SK-NK-celpersistentie en cytokine niveaus in perifeer bloed en ascites.
Exploratief: Het onderzoeken van het werkingsmechanisme van NK-celtherapie in de maligne ascites micro-omgeving.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Ning Li, MD
- Telefoonnummer: 8610-87787211
- E-mail: liningnci@126.com
Studie Locaties
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, China, 100021
- Werving
- Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
-
Hoofdonderzoeker:
- Ning Li, MD
-
Contact:
- Ning Li, MD
- Telefoonnummer: 8610-87787210
- E-mail: cancergcp@163.com
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Vrijwillig de schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF) ondertekenen en in staat zijn om de studievoorwaarden en follow-up na te komen.
Vrouwelijk, leeftijd 18 tot 75 jaar. ECOG-prestatiestatus van 0 tot 2. Histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd ovariumcarcinoom. Deelnemers moeten ten minste twee lijnen standaardtherapie hebben ondergaan zonder succes (ziekteprogressie of intolerantie), geen standaardtherapie beschikbaar hebben, of om andere redenen geen standaardtherapie kunnen ontvangen.
Gecompliceerd door massieve maligne ascites, gedefinieerd als een volume van ≥ 2000 mL aangetoond door echografie of CT.
Verwachte overlevingstijd ≥ 3 maanden.
Voldoende orgaanfunctie (geen bloedtransfusie, celgroeifactoren, etc., binnen 14 dagen voor inschrijving), gedefinieerd als:
Neutrofielen (ANC) ≥ 1,0×10^9/L Bloedplaatjes (PLT) ≥ 80×10^9/L Hemoglobine (Hb) ≥ 80 g/L Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5×ULN (≤ 3×ULN voor syndroom van Gilbert of levermetastasen) ALT en AST ≤ 2,5×ULN (≤ 5×ULN bij aanwezigheid van levermetastasen) INR ≤ 1,5×ULN en APTT ≤ 1,5×ULN (tenzij onder antistollingstherapie) Creatinineklaring ≥ 60 ml/min (berekend met Cockcroft-Gault-formule) Toxiciteiten van eerdere therapieën moeten hersteld zijn tot ≤ Graad 1 (behalve alopecia en ≤ Graad 2 neurotoxiciteit veroorzaakt door chemotherapie).
Exclusiecriteria:
Eerder ontvangen van andere celtherapieën. Aanwezigheid van gelokuleerde (gesepteerde) ascites aangetoond door CT of echografie. Ontvangen van enige systemische antitumorbehandeling (inclusief chemotherapie, doelgerichte therapie, etc.) binnen 3 weken voor intraperitoneale perfusie.
Ontvangen van traditionele Chinese geneeskunde (kruiden) met antitumorindicaties binnen 3 weken voor intraperitoneale perfusie.
Ontvangen van systemische corticosteroïden (≥ 10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressiva binnen 2 weken voor intraperitoneale perfusie (geïnhaleerde, lokale of fysiologische vervangingsdoseringen zijn toegestaan).
Grote chirurgie binnen 4 weken voor screening of geplande grote chirurgie tijdens de studieperiode.
Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 5 jaar (behalve genezen lokale tumoren met laag recidiefrisico, zoals niet-melanoom huidkanker).
Geschiedenis van actieve of vermeende auto-immuun- of ontstekingsziekte. Geschiedenis van orgaantransplantatie of hematopoëtische stamceltransplantatie.
Aanwezigheid van actieve infectie, waaronder:
Actieve hepatitis B (HBsAg-positief en HBV-DNA > 1000 kopieën/ml) Actieve hepatitis C (HCV-antilichaam positief en HCV-RNA gedetecteerd) Systemische actieve infectie die antibiotische behandeling vereist Congenitale of verworven immunodeficiëntie (bijv. HIV-infectie) Vaccinatie met levende of verzwakte vaccins binnen 4 weken voor intraperitoneale perfusie.
Ernstige cardiovasculaire aandoeningen, waaronder:
Ongecontroleerde hypertensie (SBP > 160 mmHg en/of DBP > 100 mmHg) Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie Cardiovasculair accident, TIA, myocardinfarct, instabiele angina of significante vaatziekte binnen 6 maanden NYHA-klasse ≥ II hartfalen of LVEF < 50% Ernstige aritmie niet onder controle met medicatie (QTc ≥ 450 ms voor mannen, ≥ 470 ms voor vrouwen), of congenitaal lang QT-syndroom Ernstige respiratoire aandoening (bijv. geschiedenis van ernstige interstitiële longziekte, ernstige COPD), FEV1 < 2L, of DLCO < 40%.
Geschiedenis van duidelijke neurologische of psychiatrische aandoeningen, waaronder epilepsie of dementie.
Andere omstandigheden die door de onderzoeker als ongeschikt voor de studie worden beschouwd (bijv. eerdere ≥ Graad 3 bijwerkingen van immunotherapie).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: SK-NK-celinjectie
Deelnemers ontvangen SK-NK-celinjectie via intraperitoneale perfusie.
Fase I volgt een "3+3" dosis-escalatie-ontwerp met drie cohorten (3*10^8, 6*10^8 en 9*10^8 cellen).
Fase II werkt op de Aanbevolen Fase 2 Dosis (RP2D).
De behandeling wordt eenmaal per week gedurende 4 weken toegediend (dag 1, 8, 15 en 22).
|
Toegediend via intraperitoneale perfusie.
Fase I omvat een "3+3" dosisescalatie met drie cohorten: 3x10^8, 6x10^8 en 9x10^8 cellen.
Fase II gebruikt de Aanbevolen Fase 2 Dosis (AF2D).
Het behandelingsschema bestaat uit één infusie per week gedurende 4 weken (dag 1, 8, 15 en 22).
Het product wordt gekenmerkt door hoge zuiverheid (>99%) en hoge expressie van activatiemarkers.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
RP2D
Tijdsspanne: Tot ongeveer 28 dagen na de eerste dosis van de laatste deelnemer in de dosis-escalatiefase.
|
Om de optimale dosis voor de fase II-expansiefase te bepalen op basis van de evaluatie van DLT's en het algemene veiligheidsprofiel dat is waargenomen in de dosis-escalatiecohorten.
|
Tot ongeveer 28 dagen na de eerste dosis van de laatste deelnemer in de dosis-escalatiefase.
|
|
Incidentie van bijwerkingen en dosisbeperkende toxiciteiten
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot 28 dagen na infusie voor DLT; veiligheidsopvolging tot studievoltooiing (ongeveer 1 jaar)
|
Aantal deelnemers dat TEAE's en DLT's ervaart.
Veiligheid wordt geëvalueerd met NCI CTCAE v5.0 en ASTCT-consensus voor CRS.
|
Vanaf baseline tot 28 dagen na infusie voor DLT; veiligheidsopvolging tot studievoltooiing (ongeveer 1 jaar)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Ascites Respons Percentage
Tijdsspanne: Op dag 29 (±3 dagen) na start van de behandeling
|
Gedefinieerd als het aandeel deelnemers dat gedurende ten minste 4 weken geen paracentese (abdominale drainage) nodig heeft en wiens ascitesvolume (gemeten via echografie als gemiddelde diepte x 10 x buikomtrek) op dag 29 onder controle is.
|
Op dag 29 (±3 dagen) na start van de behandeling
|
|
Doelresponspercentage (ORR)
Tijdsspanne: Periodiek beoordeeld tot ongeveer 1 jaar
|
Gedefinieerd als het percentage deelnemers dat een Best Overall Response (BOR) van Complete Response (CR) of Partial Response (PR) bereikt na intraperitoneale perfusie.
|
Periodiek beoordeeld tot ongeveer 1 jaar
|
|
Ascites Symptoomverbeteringspercentage
Tijdsspanne: Periodiek beoordeeld tot ongeveer 1 jaar
|
Gedefinieerd als het aandeel deelnemers wiens score op de symptoomenschaal voor maligne ascites met ≥30% daalt ten opzichte van de basislijn.
|
Periodiek beoordeeld tot ongeveer 1 jaar
|
|
Duur van Ascitesverlichting (DoR)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste respons tot progressie of overlijden, beoordeeld tot ongeveer 1 jaar
|
Gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste documentatie van objectieve respons (CR of PR) tot de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
Vanaf de datum van de eerste respons tot progressie of overlijden, beoordeeld tot ongeveer 1 jaar
|
|
1-jaar algehele overlevingskans (OS)
Tijdsspanne: 1 jaar na start behandeling
|
Gedefinieerd als het percentage deelnemers dat één jaar na de start van de behandeling nog in leven is.
|
1 jaar na start behandeling
|
|
Persistentie van SK-NK-cellen in perifeer bloed
Tijdsspanne: Op dag 1, 8, 15, 22 en 29 tijdens de behandelingsfase
|
Gemeten met qPCR om specifieke DNA-sequenties in perifere bloedmonsters te detecteren.
|
Op dag 1, 8, 15, 22 en 29 tijdens de behandelingsfase
|
|
Persistentie van SK-NK-cellen in ascites
Tijdsspanne: Op dag 1, 8, 15, 22 en 29 tijdens de behandelingsfase
|
Gemeten met qPCR om specifieke DNA-sequenties in ascitesmonsters te detecteren.
|
Op dag 1, 8, 15, 22 en 29 tijdens de behandelingsfase
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veranderingen in cytokinegehalten in perifeer bloed en ascites
Tijdsspanne: Bij Baseline, Dag 8, Dag 15, Dag 22 en aan het einde van de behandeling (Dag 29).
|
Evaluatie van de niveaus van IL-2, TNF-a en IFN-y (gemeten in pg/mL) met behulp van flowcytometrie.
|
Bij Baseline, Dag 8, Dag 15, Dag 22 en aan het einde van de behandeling (Dag 29).
|
|
Veranderingen in Immun Cel Subsets
Tijdsspanne: Bij aanvang, dag 8, dag 15, dag 22 en aan het einde van de behandeling (dag 29).
|
Evaluatie van het percentage Tregs, macrofagen en MDSC's ten opzichte van de totale CD45+ cellen.
|
Bij aanvang, dag 8, dag 15, dag 22 en aan het einde van de behandeling (dag 29).
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Ning Li, MD, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- NCC5843
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .