Intraperitoneal injektion av SK-NK-celler för avancerad äggstockscancer med massiv ascites
En enarms, öppen etikett fas I/II klinisk prövning av intraperitoneal perfusion av SK-NK-cellinjektion för behandling av avancerad äggstockscancerpatienter med massiv ascites
Detta är en enkelcentrerad, öppen, fas I/II klinisk studie utformad för att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten och den preliminära effektiviteten av SK-NK-cellinjektion som administreras via intraperitoneal (IP) perfusion hos patienter med avancerad äggstockscancer komplicerad av massiv ascites.
Studien fokuserar på patienter som har misslyckats med standardbehandlingar och lider av svår ascites. Behandlingen innebär direkt infusion av allogena, högt aktiverade Natural Killer (NK)-celler (SK-NK) i bukhålan.
Studien består av två faser:
Fas I (Dosupptrapping): För att fastställa säkerhetsprofilen och den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) med hjälp av en "3+3"-design med tre ökande dosnivåer.
Fas II (Dosexpansion): För att ytterligare utvärdera behandlingens effektivitet vid kontroll av ascites och undertryckning av tumörtillväxt vid den fastställda RP2D.
Deltagarna kommer att få studiens behandling en gång i veckan i 4 veckor.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Bakgrund och motivering:
Äggstockscancer uppvisar ofta malign ascites i avancerade stadier, vilket är förknippat med dålig prognos och kraftigt nedsatt livskvalitet. Peritonealhålan hos dessa patienter kännetecknas av en immunsuppressiv tumörmikromiljö. Naturliga mördarceller (NK-celler) är medfödda immuneffektorceller som kan känna igen och döda tumörceller utan MHC-begränsning. "Super Kill-NK"-celler (SK-NK-celler) är högt aktiverade allogena NK-celler från friska donatorer, kännetecknade av hög uttryck av aktiveringsmarkörer (t.ex. CD16, NKG2D) och förstärkt cytotoxicitet. Intraperitoneal administrering möjliggör direkt kontakt mellan effektorceller och tumörceller inom peritonealhålan, vilket potentiellt ökar den lokala terapeutiska koncentrationen samtidigt som systemisk toxicitet minimeras.
Studiedesign:
Detta är en öppen, enarms, fas I/II-studie. Fas I (dosupptrappning): Använder en standard "3+3"-design för att bedöma säkerhet och identifiera dosbegränsande toxicitet (DLT). Tre doskohorter är planerade: 3×10^8, 6×10^8 och 9×10^8 celler per dos. DLT-observationsperioden är 28 dagar efter den första infusionen.
Fas II (dosutvidgning): När den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) har fastställts kommer ytterligare patienter att rekryteras för att utvärdera effekt.
Intervention:
Behöriga patienter kommer att få SK-NK-cellinjektion via intraperitoneal perfusion. Behandlingsschemat består av en infusion per vecka under totalt 4 doser (dag 1, 8, 15 och 22).
Mål:
Primärt: Att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och fastställa RP2D. Sekundärt: Att bedöma ascitesresponsfrekvens, objektiv responsfrekvens (ORR), varaktighet av lindring (DoR) och 1-års totalöverlevnad (OS). Farmakokinetik (PK) och farmakodynamik (PD) kommer också att utvärderas genom att övervaka SK-NK-cellers persistens och cytokinnivåer i perifert blod och ascites.
Explorativt: Att undersöka verkningsmekanismen för NK-cellsterapi i den maligna ascites-mikromiljön.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Ning Li, MD
- Telefonnummer: 8610-87787211
- E-post: liningnci@126.com
Studieorter
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Kina, 100021
- Rekrytering
- Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
-
Huvudutredare:
- Ning Li, MD
-
Kontakt:
- Ning Li, MD
- Telefonnummer: 8610-87787210
- E-post: cancergcp@163.com
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Frivilligt underteckna det skriftliga Informerade Samtyckesformuläret (ICF) och kunna följa studieprocedurer och uppföljning.
Kvinna, 18 till 75 år gammal. ECOG prestandastatus 0 till 2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad äggstockscancer. Deltagare måste ha misslyckats med minst två linjer av standardbehandling (sjukdomsframsteg eller intolerans), ha ingen standardbehandling tillgänglig, eller vara oförmögen att få standardbehandling av andra skäl.
Komplicerad av massiv malign ascites, definierad som en volym av ≥ 2000 mL indikerad av ultraljud eller CT.
Förväntad överlevnadstid ≥ 3 månader.
Tillräcklig organfunktion (ingen blodtransfusion, celltillväxtfaktorer etc. inom 14 dagar före inkludering), definierad som:
Neutrofiler (ANC) ≥ 1.0×10^9/L Trombocyter (PLT) ≥ 80×10^9/L Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L Total bilirubin (TBIL) ≤ 1.5×ULN (≤ 3×ULN för Gilberts syndrom eller levermetastas) ALT och AST ≤ 2.5×ULN (≤ 5×ULN om levermetastas finns) INR ≤ 1.5×ULN och APTT ≤ 1.5×ULN (om inte på antikoagulantbehandling) Kreatininclearance ≥ 60 mL/min (beräknad med Cockcroft-Gault formel) Toxiciteter från tidigare behandlingar måste ha återhämtat sig till ≤ Grad 1 (förutom håravfall och ≤ Grad 2 neurotoxicitet orsakad av kemoterapi).
Exklusionskriterier:
Tidigare mottagande av andra cellterapier. Närvaro av lokulerad (septated) ascites indikerad av CT eller ultraljud. Mottagande av någon systemisk antitumörbehandling (inklusive kemoterapi, målinriktad behandling etc.) inom 3 veckor före intraperitoneal perfusion.
Mottagande av traditionell kinesisk medicin (örtmedicin) med antitumörindikationer inom 3 veckor före intraperitoneal perfusion.
Mottagande av systemiska kortikosteroider (≥ 10 mg/dag prednison eller ekvivalent) eller andra immunosuppressiva läkemedel inom 2 veckor före intraperitoneal perfusion (inhallerade, topiska eller fysiologiska ersättningsdoser är tillåtna).
Större kirurgi inom 4 veckor före screening eller planerad större kirurgi under studieperioden.
Historia av andra maligniteter inom 5 år (förutom botade lokala tumörer med låg risk för återfall, såsom icke-melanom hudcancer).
Historia av aktiv eller misstänkt autoimmun eller inflammatorisk sjukdom. Historia av organtransplantation eller hematopoetisk stamcellstransplantation.
Närvaro av aktiv infektion, inklusive:
Aktiv hepatit B (HBsAg positiv och HBV-DNA > 1000 kopior/mL) Aktiv hepatit C (HCV-antikropp positiv och HCV-RNA detekterad) Systemisk aktiv infektion som kräver antibiotikabehandling Medfödd eller förvärvad immunbrist (t.ex. HIV-infektion) Vaccinering med levande eller försvagade vacciner inom 4 veckor före intraperitoneal perfusion.
Svåra kardiovaskulära sjukdomar, inklusive:
Okontrollerad hypertoni (SBP > 160 mmHg och/eller DBP > 100 mmHg) Historia av hypertonikris eller hypertoni encefalopati Kardiovaskulär olycka, TIA, hjärtinfarkt, instabil angina, eller signifikant kärlsjukdom inom 6 månader NYHA klass ≥ II hjärtsvikt eller LVEF < 50% Svår arytmi okontrollerad av medicin (QTc ≥ 450 ms för män, ≥ 470 ms för kvinnor), eller medfödd Long QT syndrom Svår respiratorisk sjukdom (t.ex. historia av svår interstitiell lungsjukdom, svår KOL), FEV1 < 2L, eller DLCO < 40%.
Historia av tydliga neurologiska eller psykiatriska störningar, inklusive epilepsi eller demens.
Andra tillstånd som bedöms olämpliga för studien av undersökaren (t.ex. tidigare Grad ≥ 3 biverkningar från immunterapi).
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: SK-NK-cellinjektion
Deltagarna får SK-NK-cellinjektion via intraperitoneal perfusion.
Fas I följer en "3+3" doseskaleringsdesign med tre kohorter (3*10^8, 6*10^8 och 9*10^8 celler).
Fas II genomförs vid den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D).
Behandlingen ges en gång i veckan i 4 veckor (dag 1, 8, 15 och 22).
|
Administreras via intraperitoneal perfusion.
Fas I involverar en "3+3" doseskalering med tre kohorter: 3x10^8, 6x10^8 och 9x10^8 celler. Fas II använder den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D). Behandlingsschemat består av en infusion per vecka under 4 veckor (dag 1, 8, 15 och 22). Produkten kännetecknas av hög renhet (>99%) och hög uttryck av aktiveringsmarkörer.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
RP2D
Tidsram: Upp till cirka 28 dagar efter den första dosen av den sista deltagaren i doseskaleringsfasen.
|
För att fastställa den optimala dosen för expansionsfasen i Fas II baserat på utvärderingen av DLT och den övergripande säkerhetsprofilen som observerats i doseskaleringskohorterna.
|
Upp till cirka 28 dagar efter den första dosen av den sista deltagaren i doseskaleringsfasen.
|
|
Incidens av biverkningar och dosbegränsande toxiciteter
Tidsram: Från baslinje upp till 28 dagar efter infusion för DLT; säkerhetsuppföljning genom studiens slutförande (ca 1 år)
|
Antal deltagare som upplever TEAE och DLT.
Säkerheten utvärderas med hjälp av NCI CTCAE v5.0 och ASTCT-konsensus för CRS.
|
Från baslinje upp till 28 dagar efter infusion för DLT; säkerhetsuppföljning genom studiens slutförande (ca 1 år)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Ascitesresponsfrekvens
Tidsram: Vid dag 29 (±3 dagar) efter behandlingsstart
|
Definieras som andelen deltagare som inte kräver paracentes (drainage av buken) under minst 4 veckor och vars ascitesvolym (mätt med ultraljud som genomsnittligt djup x 10 x bukomfång) är kontrollerad vid dag 29.
|
Vid dag 29 (±3 dagar) efter behandlingsstart
|
|
Objektiv svarsfrekvens (ORR)
Tidsram: Utvärderas periodiskt upp till ungefär 1 år
|
Definieras som andelen deltagare som uppnår en bästa totalrespons (BOR) av komplett respons (CR) eller partiell respons (PR) efter intraperitoneal perfusion.
|
Utvärderas periodiskt upp till ungefär 1 år
|
|
Förbättringsfrekvens för ascitessymptom
Tidsram: Bedöms periodiskt upp till ungefär 1 år
|
Definieras som andelen deltagare vars symtomskala för malign ascites minskar med ≥30 % jämfört med baslinjen.
|
Bedöms periodiskt upp till ungefär 1 år
|
|
Varaktighet av asciteslindring (DoR)
Tidsram: Från datum för första respons till progression eller död, utvärderad upp till ca 1 år
|
Definieras som tiden från den första dokumentationen av objektiv respons (CR eller PR) till den första dokumenterade sjukdomsprogressionen eller döden från vilken orsak som helst.
|
Från datum för första respons till progression eller död, utvärderad upp till ca 1 år
|
|
1-års totalöverlevnad (OS)
Tidsram: 1 år efter behandlingsstart
|
Definieras som andelen deltagare som lever 1 år efter behandlingsstart.
|
1 år efter behandlingsstart
|
|
Persistence av SK-NK-celler i perifert blod
Tidsram: Vid dag 1, 8, 15, 22 och 29 under behandlingsfasen
|
Mäts med qPCR för att detektera specifika DNA-sekvenser i perifera blodprover.
|
Vid dag 1, 8, 15, 22 och 29 under behandlingsfasen
|
|
Kvarvarande SK-NK-celler i ascites
Tidsram: Vid dag 1, 8, 15, 22 och 29 under behandlingsfasen
|
Mätt med qPCR för att detektera specifika DNA-sekvenser i ascitesprover.
|
Vid dag 1, 8, 15, 22 och 29 under behandlingsfasen
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändringar i cytokinnivåer i perifert blod och ascites
Tidsram: Vid baslinje, dag 8, dag 15, dag 22 och behandlingsslut (dag 29).
|
Utvärdering av nivåer av IL-2, TNF-α och IFN-γ (mätt i pg/mL) med hjälp av flödescytometri.
|
Vid baslinje, dag 8, dag 15, dag 22 och behandlingsslut (dag 29).
|
|
Förändringar i immunförsvarscellsubgrupper
Tidsram: Vid baseline, dag 8, dag 15, dag 22 och vid behandlingens slut (dag 29).
|
Utvärdering av procentandelen Tregs, makrofager och MDSC i förhållande till totalt antal CD45+ celler.
|
Vid baseline, dag 8, dag 15, dag 22 och vid behandlingens slut (dag 29).
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Ning Li, MD, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- NCC5843
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Tidsram för IPD-delning
Kriterier för IPD Sharing Access
IPD-delning som stöder informationstyp
- STUDY_PROTOCOL
- SAV
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .