Intraperitoneale SK-NK-Zellinjektion bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs mit massivem Aszites
Eine einarmige, offene Phase-I/II-Studie zur intraperitonealen Perfusion von SK-NK-Zellinjektion zur Behandlung von fortgeschrittenem Ovarialkarzinom mit massivem Aszites
Dies ist eine monozentrische, offene, Phase-I/II-Studie, die darauf ausgelegt ist, die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von SK-NK-Zellinjektion, verabreicht über intraperitoneale (IP) Perfusion, bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom und massivem Aszites zu bewerten.
Die Studie konzentriert sich auf Patientinnen, bei denen Standardtherapien versagt haben und die unter schwerem Aszites leiden. Die Behandlung umfasst die direkte Infusion allogener, hochaktivierter natürlicher Killerzellen (NK-Zellen, SK-NK) in die Bauchhöhle.
Die Studie besteht aus zwei Phasen:
Phase I (Dosis-Eskalation): Zur Bestimmung des Sicherheitsprofils und der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) unter Verwendung eines „3+3“-Designs mit drei ansteigenden Dosisstufen.
Phase II (Dosis-Expansion): Zur weiteren Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung bei der Kontrolle von Aszites und der Unterdrückung des Tumorwachstums bei der festgelegten RP2D.
Die Teilnehmerinnen erhalten die Studienbehandlung einmal wöchentlich über 4 Wochen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Hintergrund und Rationale:
Ovarialkarzinome weisen in fortgeschrittenen Stadien häufig maligne Aszites auf, was mit einer schlechten Prognose und einer erheblich eingeschränkten Lebensqualität verbunden ist. Die Peritonealhöhle bei diesen Patienten ist durch ein immunsuppressives Tumormikromilieu gekennzeichnet. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind angeborene Immun-Effektorzellen, die in der Lage sind, Tumorzellen ohne MHC-Restriktion zu erkennen und abzutöten. „Super Kill-NK“-Zellen (SK-NK-Zellen) sind hochaktivierte allogene NK-Zellen, die von gesunden Spendern stammen und sich durch eine hohe Expression von Aktivierungsmarkern (z.B. CD16, NKG2D) und eine verstärkte Zytotoxizität auszeichnen. Die intraperitoneale Verabreichung ermöglicht einen direkten Kontakt zwischen Effektorzellen und Tumorzellen innerhalb der Peritonealhöhle, was möglicherweise die lokale therapeutische Konzentration erhöht und gleichzeitig die systemische Toxizität minimiert.
Studiendesign:
Dies ist eine offene, einarmige Phase-I/II-Studie. Phase I (Dosiseskalation): Anwendung eines standardmäßigen „3+3“-Designs zur Bewertung der Sicherheit und Identifizierung der dosislimitierenden Toxizität (DLT). Drei Dosiskohorten sind geplant: 3×10^8, 6×10^8 und 9×10^8 Zellen pro Dosis. Der DLT-Beobachtungszeitraum beträgt 28 Tage nach der ersten Infusion.
Phase II (Dosiserweiterung): Sobald die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) bestimmt ist, werden zusätzliche Patienten rekrutiert, um die Wirksamkeit zu bewerten.
Intervention:
Eligible Patienten erhalten SK-NK-Zellinjektionen mittels intraperitonealer Perfusion. Der Behandlungsplan umfasst eine Infusion pro Woche über insgesamt 4 Dosen (Tag 1, 8, 15 und 22).
Ziele:
Primär: Bewertung von Sicherheit und Verträglichkeit sowie Bestimmung der RP2D. Sekundär: Bewertung der Aszites-Ansprechrate, der objektiven Ansprechrate (ORR), der Dauer der Linderung (DoR) und des 1-Jahres-Gesamtüberlebens (OS). Die Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) werden ebenfalls durch Überwachung der Persistenz von SK-NK-Zellen und der Zytokinspiegel im peripheren Blut und im Aszites bewertet.
Explorativ: Untersuchung des Wirkmechanismus der NK-Zelltherapie im malignen Aszites-Mikromilieu.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Ning Li, MD
- Telefonnummer: 8610-87787211
- E-Mail: liningnci@126.com
Studienorte
-
-
Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, China, 100021
- Rekrutierung
- Cancer hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
-
Hauptermittler:
- Ning Li, MD
-
Kontakt:
- Ning Li, MD
- Telefonnummer: 8610-87787210
- E-Mail: cancergcp@163.com
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Freiwillige Unterzeichnung der schriftlichen Einverständniserklärung (ICF) und Fähigkeit, die Studienabläufe und Nachbeobachtung einzuhalten.
Weiblich, 18 bis 75 Jahre alt. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes Ovarialkarzinom. Teilnehmer müssen mindestens zwei Linien der Standardtherapie versagt haben (Krankheitsprogress oder Unverträglichkeit), keine Standardtherapie verfügbar haben oder aus anderen Gründen keine Standardtherapie erhalten können.
Kompliziert durch massive maligne Aszites, definiert als ein Volumen von ≥ 2000 mL, angezeigt durch Ultraschall oder CT.
Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate.
Ausreichende Organfunktion (keine Bluttransfusion, Zellwachstumsfaktoren etc. innerhalb von 14 Tagen vor Einschluss), definiert als:
Neutrophile (ANC) ≥ 1,0×10^9/L Thrombozyten (PLT) ≥ 80×10^9/L Hämoglobin (Hb) ≥ 80 g/L Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN (≤ 3×ULN für Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen) ALT und AST ≤ 2,5×ULN (≤ 5×ULN bei Lebermetastasen) INR ≤ 1,5×ULN und APTT ≤ 1,5×ULN (außer bei Antikoagulationstherapie) Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) Toxizitäten früherer Therapien müssen auf ≤ Grad 1 zurückgegangen sein (außer Alopezie und ≤ Grad 2 Neurotoxizität durch Chemotherapie).
Ausschlusskriterien:
Frühere Anwendung anderer Zelltherapien. Vorliegen von lokalisiertem (septiertem) Aszites, angezeigt durch CT oder Ultraschall. Erhalt jeglicher systemischer Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, zielgerichteter Therapie etc.) innerhalb von 3 Wochen vor intraperitonealer Perfusion.
Erhalt von traditioneller chinesischer Medizin (Kräuter) mit Antitumorindikationen innerhalb von 3 Wochen vor intraperitonealer Perfusion.
Erhalt von systemischen Kortikosteroiden (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor intraperitonealer Perfusion (inhalative, topische oder physiologische Ersatzdosen sind erlaubt).
Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Screening oder geplante größere Operation während der Studienperiode.
Anamnese anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren (außer geheilte lokale Tumore mit niedrigem Rezidivrisiko, wie nicht-melanozytärer Hautkrebs).
Anamnese aktiver oder vermuteter Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen. Anamnese von Organtransplantation oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
Vorliegen aktiver Infektion, einschließlich:
Aktive Hepatitis B (HBsAg positiv und HBV-DNA > 1000 Kopien/mL) Aktive Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA nachgewiesen) Systemische aktive Infektion, die eine Antibiotikabehandlung erfordert Angeborene oder erworbene Immundefizienz (z.B. HIV-Infektion) Impfung mit Lebend- oder abgeschwächten Impfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor intraperitonealer Perfusion.
Schwere kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich:
Unkontrollierte Hypertonie (SBP > 160 mmHg und/oder DBP > 100 mmHg) Anamnese von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie Kardiovaskulärer Unfall, TIA, Myokardinfarkt, instabile Angina oder signifikante Gefäßerkrankung innerhalb von 6 Monaten NYHA-Klasse ≥ II Herzinsuffizienz oder LVEF < 50% Schwere Arrhythmie, medikamentös unkontrolliert (QTc ≥ 450 ms für Männer, ≥ 470 ms für Frauen), oder angeborenes Long-QT-Syndrom Schwere Atemwegserkrankung (z.B. Anamnese schwerer interstitieller Lungenerkrankung, schwerer COPD), FEV1 < 2L, oder DLCO < 40%.
Anamnese eindeutiger neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich Epilepsie oder Demenz.
Andere Zustände, die vom Prüfer als ungeeignet für die Studie erachtet werden (z.B. frühere unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3 durch Immuntherapie).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: SK-NK-Zellinjektion
Die Teilnehmer erhalten die SK-NK-Zellinjektion mittels intraperitonealer Perfusion.
Phase I folgt einem "3+3"-Dosis-Eskalationsdesign mit drei Kohorten (3*10^8, 6*10^8 und 9*10^8 Zellen).
Phase II wird mit der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) durchgeführt.
Die Behandlung wird einmal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht (Tage 1, 8, 15 und 22).
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Verabreichung durch intraperitoneale Perfusion.
Phase I beinhaltet eine "3+3"-Dosissteigerung mit drei Kohorten: 3x10^8, 6x10^8 und 9x10^8 Zellen.
Phase II verwendet die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D).
Das Behandlungsschema besteht aus einer wöchentlichen Infusion über 4 Wochen (Tag 1, 8, 15 und 22).
Das Produkt zeichnet sich durch hohe Reinheit (>99%) und hohe Expression von Aktivierungsmarkern aus.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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RP2D
Zeitfenster: Bis zu etwa 28 Tage nach der ersten Dosis des letzten Teilnehmers in der Dosis-Eskalationsphase.
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Um die optimale Dosis für die Phase-II-Expansionsphase basierend auf der Auswertung von DLTs und dem gesamten Sicherheitsprofil zu bestimmen, das in den Dosis-Eskalationskohorten beobachtet wurde.
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Bis zu etwa 28 Tage nach der ersten Dosis des letzten Teilnehmers in der Dosis-Eskalationsphase.
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Häufigkeit unerwünschter Ereignisse und dosislimitierender Toxizitäten
Zeitfenster: Von der Baseline bis zu 28 Tage nach der Infusion für DLT; Sicherheitsnachbeobachtung bis zum Studienabschluss (ca. 1 Jahr)
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Anzahl der Teilnehmer, die TEAEs und DLTs erleben.
Die Sicherheit wird unter Verwendung von NCI CTCAE v5.0 und dem ASTCT-Konsens für CRS bewertet.
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Von der Baseline bis zu 28 Tage nach der Infusion für DLT; Sicherheitsnachbeobachtung bis zum Studienabschluss (ca. 1 Jahr)
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Ascites-Ansprechrate
Zeitfenster: Am Tag 29 (±3 Tage) nach Behandlungsbeginn
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Definiert als der Anteil der Teilnehmer, die mindestens 4 Wochen lang keine Parazentese (Bauchdrainage) benötigen und deren Aszitesvolumen (mittels Ultraschall als durchschnittliche Tiefe × 10 × Bauchumfang gemessen) am Tag 29 kontrolliert ist.
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Am Tag 29 (±3 Tage) nach Behandlungsbeginn
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Objektive Ansprechrate (ORR)
Zeitfenster: Periodisch bewertet bis zu etwa 1 Jahr
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Definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die nach intraperitonealer Perfusion eine beste Gesamtansprechrate (BOR) von kompletter Remission (CR) oder partieller Remission (PR) erreichen.
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Periodisch bewertet bis zu etwa 1 Jahr
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Verbesserungsrate der Aszites-Symptome
Zeitfenster: Bis zu etwa einem Jahr regelmäßig bewertet
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Definiert als der Anteil der Teilnehmer, deren bösartiger Aszites-Symptom-Skalenwert im Vergleich zum Ausgangswert um ≥30 % abnimmt.
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Bis zu etwa einem Jahr regelmäßig bewertet
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Dauer der Aszites-Linderung (DoR)
Zeitfenster: Ab dem Datum des ersten Ansprechens bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod, bewertet für bis zu ca. 1 Jahr
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Definiert als die Zeit von der ersten Dokumentation eines objektiven Ansprechens (CR oder PR) bis zur ersten dokumentierten Krankheitsprogression oder Tod aus beliebiger Ursache.
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Ab dem Datum des ersten Ansprechens bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod, bewertet für bis zu ca. 1 Jahr
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1-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS-Rate)
Zeitfenster: 1 Jahr nach Behandlungsbeginn
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Definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die ein Jahr nach Beginn der Behandlung noch am Leben sind.
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1 Jahr nach Behandlungsbeginn
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Persistenz von SK-NK-Zellen im peripheren Blut
Zeitfenster: An den Tagen 1, 8, 15, 22 und 29 während der Behandlungsphase
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Gemessen mittels qPCR zum Nachweis spezifischer DNA-Sequenzen in peripheren Blutproben.
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An den Tagen 1, 8, 15, 22 und 29 während der Behandlungsphase
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Persistenz von SK-NK-Zellen in Aszites
Zeitfenster: An den Tagen 1, 8, 15, 22 und 29 während der Behandlungsphase
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Gemessen mittels qPCR, um spezifische DNA-Sequenzen in Aszitesproben nachzuweisen.
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An den Tagen 1, 8, 15, 22 und 29 während der Behandlungsphase
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Veränderungen der Zytokinspiegel im peripheren Blut und in der Aszitesflüssigkeit
Zeitfenster: Zu Beginn, Tag 8, Tag 15, Tag 22 und Ende der Behandlung (Tag 29).
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Bewertung der Spiegel von IL-2, TNF-α und IFN-γ (gemessen in pg/mL) mittels Durchflusszytometrie.
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Zu Beginn, Tag 8, Tag 15, Tag 22 und Ende der Behandlung (Tag 29).
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Veränderungen in Immunzell-Subsets
Zeitfenster: Zu Studienbeginn, Tag 8, Tag 15, Tag 22 und am Ende der Behandlung (Tag 29).
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Bewertung des Prozentsatzes von Tregs, Makrophagen und MDSCs relativ zu den gesamten CD45+ Zellen.
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Zu Studienbeginn, Tag 8, Tag 15, Tag 22 und am Ende der Behandlung (Tag 29).
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Ning Li, MD, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- NCC5843
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Beschreibung des IPD-Plans
IPD-Sharing-Zeitrahmen
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- STUDIENPROTOKOLL
- SAFT
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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Klinische Studien zur SK-NK-Zellinjektion
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