Injection intrapéritonéale de cellules SK-NK pour le cancer de l'ovaire avancé avec ascite massive
Une étude clinique de phase I/II, monobras, en ouvert, de la perfusion intrapéritonéale de l'injection de cellules SK-NK pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé avec ascite massive
Il s'agit d'une étude clinique monocentrique, ouverte, de phase I/II conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire de l'injection de cellules SK-NK administrée par perfusion intrapéritonéale (IP) chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé compliqué d'une ascite massive.
L'étude se concentre sur les patientes qui ont échoué aux thérapies standard et souffrent d'une ascite sévère. Le traitement implique l'infusion directe de cellules Natural Killer (NK) allogéniques hautement activées (SK-NK) dans la cavité abdominale.
L'étude se compose de deux phases :
Phase I (escalade de dose) : Déterminer le profil de sécurité et la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) en utilisant un design « 3+3 » avec trois niveaux de dose croissants.
Phase II (expansion de dose) : Évaluer plus avant l'efficacité du traitement dans le contrôle de l'ascite et la suppression de la croissance tumorale à la RP2D déterminée.
Les participants recevront le traitement de l'étude une fois par semaine pendant 4 semaines.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Contexte et justification :
Le cancer de l'ovaire se présente souvent avec une ascite maligne aux stades avancés, ce qui est associé à un pronostic défavorable et à une qualité de vie sévèrement réduite. La cavité péritonéale chez ces patientes est caractérisée par un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Les cellules Natural Killer (NK) sont des cellules effectrices immunitaires innées capables de reconnaître et de tuer les cellules tumorales sans restriction du CMH. Les cellules « Super Kill-NK » (SK-NK) sont des cellules NK allogéniques hautement activées provenant de donneurs sains, caractérisées par une forte expression de marqueurs d'activation (par exemple, CD16, NKG2D) et une cytotoxicité accrue. L'administration intrapéritonéale permet un contact direct entre les cellules effectrices et les cellules tumorales au sein de la cavité péritonéale, augmentant potentiellement la concentration thérapeutique locale tout en minimisant la toxicité systémique.
Conception de l'étude :
Il s'agit d'une étude ouverte, à un seul bras, de phase I/II. Phase I (escalade de dose) : Utilisation d'un schéma standard « 3+3 » pour évaluer la sécurité et identifier la toxicité limitant la dose (TLD). Trois cohortes de doses sont prévues : 3×10^8, 6×10^8 et 9×10^8 cellules par dose. La période d'observation de la TLD est de 28 jours après la première perfusion.
Phase II (expansion de dose) : Une fois la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) déterminée, des patientes supplémentaires seront incluses pour évaluer l'efficacité.
Intervention :
Les patientes éligibles recevront l'injection de cellules SK-NK par perfusion intrapéritonéale. Le schéma de traitement consiste en une perfusion par semaine pour un total de 4 doses (jours 1, 8, 15 et 22).
Objectifs :
Primaire : Évaluer la sécurité, la tolérance et déterminer la DRP2. Secondaires : Évaluer le taux de réponse sur l'ascite, le taux de réponse objective (TRO), la durée de soulagement (DR) et la survie globale à 1 an (SG). La pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) seront également évaluées en surveillant la persistance des cellules SK-NK et les niveaux de cytokines dans le sang périphérique et l'ascite.
Exploratoire : Étudier le mécanisme d'action de la thérapie par cellules NK dans le microenvironnement de l'ascite maligne.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Ning Li, MD
- Numéro de téléphone: 8610-87787211
- E-mail: liningnci@126.com
Lieux d'étude
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Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, Chine, 100021
- Recrutement
- Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
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Chercheur principal:
- Ning Li, MD
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Contact:
- Ning Li, MD
- Numéro de téléphone: 8610-87787210
- E-mail: cancergcp@163.com
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
Signer volontairement le formulaire de consentement éclairé écrit (ICF) et être en mesure de se conformer aux procédures de l'étude et au suivi.
Femme, âgée de 18 à 75 ans. État de performance ECOG de 0 à 2. Cancer de l'ovaire avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement. Les participantes doivent avoir échoué à au moins deux lignes de traitement standard (progression de la maladie ou intolérance), ne pas avoir de traitement standard disponible, ou être incapables de recevoir un traitement standard pour d'autres raisons.
Compliqué par une ascite maligne massive, définie comme un volume ≥ 2000 mL indiqué par échographie ou scanner.
Durée de survie prévue ≥ 3 mois.
Fonction organique adéquate (pas de transfusion sanguine, facteurs de croissance cellulaire, etc., dans les 14 jours précédant l'inclusion), définie comme :
Neutrophiles (ANC) ≥ 1,0×10^9/L Plaquettes (PLT) ≥ 80×10^9/L Hémoglobine (Hb) ≥ 80 g/L Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5×ULN (≤ 3×ULN pour le syndrome de Gilbert ou les métastases hépatiques) ALT et AST ≤ 2,5×ULN (≤ 5×ULN en présence de métastases hépatiques) INR ≤ 1,5×ULN et APTT ≤ 1,5×ULN (sauf sous traitement anticoagulant) Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) Les toxicités des traitements antérieurs doivent avoir récupéré à ≤ Grade 1 (sauf pour l'alopécie et ≤ Grade 2 de neurotoxicité causée par la chimiothérapie).
Critères d'exclusion :
Avoir déjà reçu d'autres thérapies cellulaires. Présence d'ascite cloisonnée (septée) indiquée par scanner ou échographie. Avoir reçu tout traitement anti-tumoral systémique (y compris chimiothérapie, thérapie ciblée, etc.) dans les 3 semaines précédant la perfusion intrapéritonéale.
Avoir reçu de la médecine traditionnelle chinoise (à base de plantes) avec des indications anti-tumorales dans les 3 semaines précédant la perfusion intrapéritonéale.
Avoir reçu des corticostéroïdes systémiques (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la perfusion intrapéritonéale (les doses inhalées, topiques ou de remplacement physiologique sont autorisées).
Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage ou chirurgie majeure planifiée pendant la période de l'étude.
Antécédent d'autres tumeurs malignes dans les 5 dernières années (sauf pour les tumeurs locales guéries à faible risque de récidive, comme le cancer de la peau non mélanome).
Antécédent de maladie auto-immune ou inflammatoire active ou suspectée. Antécédent de transplantation d'organe ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
Présence d'une infection active, notamment :
Hépatite B active (HBsAg positif et ADN-VHB > 1000 copies/mL) Hépatite C active (anticorps anti-VHC positif et ARN-VHC détecté) Infection systémique active nécessitant un traitement antibiotique Immunodéficience congénitale ou acquise (par exemple, infection par le VIH) Vaccination avec des vaccins vivants ou atténués dans les 4 semaines précédant la perfusion intrapéritonéale.
Maladies cardiovasculaires graves, notamment :
Hypertension non contrôlée (PAS > 160 mmHg et/ou PAD > 100 mmHg) Antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive Accident cardiovasculaire, AIT, infarctus du myocarde, angine instable, ou maladie vasculaire significative dans les 6 derniers mois Insuffisance cardiaque NYHA ≥ Classe II ou FEVG < 50% Arythmie sévère non contrôlée par médicament (QTC ≥ 450 ms pour les hommes, ≥ 470 ms pour les femmes), ou syndrome du QT long congénital Maladie respiratoire sévère (par exemple, antécédent de maladie pulmonaire interstitielle sévère, BPCO sévère), VEMS < 2L, ou DLCO < 40%.
Antécédent de troubles neurologiques ou psychiatriques clairs, y compris épilepsie ou démence.
Autres conditions jugées inappropriées pour l'étude par l'investigateur (par exemple, événements indésirables antérieurs ≥ Grade 3 dus à l'immunothérapie).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Injection de cellules SK-NK
Les participants reçoivent une injection de cellules SK-NK par perfusion intrapéritonéale.
La phase I suit un schéma d'escalade de dose « 3+3 » avec trois cohortes (3*10⁸, 6*10⁸ et 9*10⁸ cellules).
La phase II opère à la Dose Recommandée de Phase 2 (RP2D).
Le traitement est administré une fois par semaine pendant 4 semaines (jours 1, 8, 15 et 22).
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Administré par perfusion intrapéritonéale.
La phase I implique une escalade de dose « 3+3 » avec trois cohortes : 3x10^8, 6x10^8 et 9x10^8 cellules. La phase II utilise la Dose Recommandée pour la Phase 2 (DRP2). Le schéma thérapeutique consiste en une perfusion hebdomadaire pendant 4 semaines (jours 1, 8, 15 et 22). Le produit est caractérisé par une haute pureté (>99 %) et une forte expression des marqueurs d'activation.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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RP2D
Délai: Jusqu'à environ 28 jours après la première dose du dernier participant dans la phase d'escalade de dose.
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Pour déterminer la dose optimale pour la phase d'expansion de la phase II sur la base de l'évaluation des DLT et du profil de sécurité global observé dans les cohortes de dose-escalade.
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Jusqu'à environ 28 jours après la première dose du dernier participant dans la phase d'escalade de dose.
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Incidence des événements indésirables et des toxicités limitant la dose
Délai: De la ligne de base jusqu'à 28 jours après la perfusion pour la DLT ; suivi de la sécurité jusqu'à la fin de l'étude (environ 1 an)
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Nombre de participants ayant présenté des EAET et des DLT.
La sécurité est évaluée à l'aide du NCI CTCAE v5.0 et du consensus ASTCT pour le SRC.
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De la ligne de base jusqu'à 28 jours après la perfusion pour la DLT ; suivi de la sécurité jusqu'à la fin de l'étude (environ 1 an)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse de l'ascite
Délai: Au jour 29 (±3 jours) après le début du traitement
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Défini comme la proportion de participants qui ne nécessitent aucune paracentèse (drainage abdominal) pendant au moins 4 semaines et dont le volume d'ascite (mesuré par échographie selon la formule profondeur moyenne x 10 x circonférence abdominale) est contrôlé au jour 29.
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Au jour 29 (±3 jours) après le début du traitement
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Taux de réponse objective (TRO)
Délai: Évalué périodiquement jusqu'à environ 1 an
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Défini comme le pourcentage de participants qui atteignent une Meilleure Réponse Globale (BOR) de Réponse Complète (CR) ou de Réponse Partielle (PR) après une perfusion intrapéritonéale.
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Évalué périodiquement jusqu'à environ 1 an
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Taux d'amélioration des symptômes d'ascite
Délai: Évalué périodiquement jusqu'à environ 1 an
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Définie comme la proportion de participants dont le score à l'échelle des symptômes d'ascite maligne diminue de ≥30 % par rapport à la valeur de base.
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Évalué périodiquement jusqu'à environ 1 an
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Durée du soulagement de l'ascite (DoR)
Délai: À partir de la date de la première réponse jusqu'à la progression ou le décès, évalué jusqu'à environ 1 an
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Défini comme le temps entre la première documentation d'une réponse objective (RC ou RP) et la première documentation d'une progression de la maladie ou d'un décès, quelle qu'en soit la cause.
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À partir de la date de la première réponse jusqu'à la progression ou le décès, évalué jusqu'à environ 1 an
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Taux de Survie Globale (OS) à 1 An
Délai: 1 an après le début du traitement
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Défini comme le pourcentage de participants qui sont en vie 1 an après le début du traitement.
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1 an après le début du traitement
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Persistence des cellules SK-NK dans le sang périphérique
Délai: Aux jours 1, 8, 15, 22 et 29 pendant la phase de traitement
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Mesuré par qPCR pour détecter des séquences d'ADN spécifiques dans des échantillons de sang périphérique.
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Aux jours 1, 8, 15, 22 et 29 pendant la phase de traitement
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Persistence des cellules SK-NK dans l'ascite
Délai: Aux jours 1, 8, 15, 22 et 29 pendant la phase de traitement
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Mesuré par qPCR pour détecter des séquences d'ADN spécifiques dans les échantillons d'ascite.
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Aux jours 1, 8, 15, 22 et 29 pendant la phase de traitement
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Variations des niveaux de cytokines dans le sang périphérique et l'ascite
Délai: Au départ, jour 8, jour 15, jour 22 et fin du traitement (jour 29).
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Évaluation des niveaux d'IL-2, de TNF-α et d'IFN-γ (mesurés en pg/mL) par cytométrie en flux.
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Au départ, jour 8, jour 15, jour 22 et fin du traitement (jour 29).
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Modifications des sous-ensembles de cellules immunitaires
Délai: Au départ, au jour 8, au jour 15, au jour 22 et à la fin du traitement (jour 29).
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Évaluation du pourcentage de Tregs, de macrophages et de MDSC par rapport aux cellules CD45+ totales.
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Au départ, au jour 8, au jour 15, au jour 22 et à la fin du traitement (jour 29).
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ning Li, MD, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- NCC5843
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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