开放性骨折冲洗的容量减少

本研究比较了两种用于开放性骨折清创冲洗（I&D）的冲洗方案。开放性骨折根据Gustilo-Anderson分类标准进行分类，分为I型、II型和III型。所比较的研究方案在I&D手术过程中使用的无菌生理盐水用量上有所不同。方案A将I型和II型开放性骨折的冲洗量设定为1升无菌生理盐水，III型开放性骨折为3升。方案B则对I型开放性骨折使用3升生理盐水，II型使用6升，III型使用9升。方案A的冲洗量基于Inova骨科创伤外科医生的当前实践。方案B的冲洗量基于FLOW试验的研究设计。

假设：在手术I&D期间，减少冲洗量（方案A）在手术部位感染的发生方面不劣于高冲洗量（方案B）。

研究设计：这是一项双月集群随机试验。当入组开始时，第一个两个月（60天）期间将被随机分配至方案A或B。此后，有效分配的研究治疗将每两个月（60天）交替一次。由于研究者需要此信息来实施研究治疗，因此无法对治疗分配设盲。

本研究设计基于PREP-IT和PREPARE试验，后者是国家级、多中心随机对照试验，比较了使用不同皮肤消毒液准备开放性和闭合性骨折手术部位后的术后感染率。

患者将在其I&D手术前，同意参与研究时，接受当时有效的方案，除非其研究外科医生在手术室（OR）内另有临床指示。所有开放性骨折患者将在其初次评估和入院时，根据研究方案中详述的纳入和排除标准进行参与研究的筛选。研究团队成员将在符合条件的患者首次I&D前与其讨论研究事宜。这些患者将被同意/入组，或因缺乏同意而被筛选失败。

批准方案人员名单中的所有研究外科医生都将参与本研究，他们已表示对两种方案持均衡态度，并相信如补充材料所述，减少冲洗量的方案不会增加患者风险。此外，两种方案均在本骨科创伤科的标准操作程序范围内。

参与者筛选与入组：

研究团队在患者初次评估和入院时进行筛选。研究团队成员将在符合条件的患者首次I&D前与其讨论潜在参与事宜。如果手术外科医生不是进行知情同意讨论的人员，将立即通知手术外科医生关于患者的参与决定。

同意参与的患者将签署HIPAA授权书和同意书。如果时间允许，将在正式获得同意后、手术前收集基线数据。然而，此数据也可能在术后收集。

同意过程将在患者首次I&D前，在患者病房或术前区域进行。如果患者无法提供知情同意（例如，由于其伤势、语言限制），将从其法定代理人（LAR）处获得知情同意。将尽快与患者接触以获得同意，以便其有尽可能多的时间考虑参与研究的风险和益处，并满意地回答他们可能有的任何问题。

为获得知情同意，授权的研究人员应遵循以下程序：

1. 以潜在参与者/LAR能够理解的方式呈现研究信息。
2. 与潜在参与者/代理人讨论研究，并回答其提出的任何问题。
3. 允许潜在参与者/LAR有机会与其家人、朋友或家庭医生讨论参与事宜（如希望）。
4. 确认参与者/LAR理解参与研究的风险和益处，并且其参与是自愿的。
5. 完成并获得知情同意书的签名，并从参与者/LAR处获取联系信息。
6. 向参与者/LAR提供/发送已签署同意书的纸质/电子副本。

同意可使用纸笔同意书或通过21 CFR Part 11批准的方法以电子方式进行。如果通过电话联系LAR，记录书面知情同意将涉及以下程序：

1. 研究团队确认潜在参与者或LAR有兴趣了解更多关于研究的信息，并核实可以发送同意书的邮寄地址或传真号码。
2. 通过电子邮件发送空白同意书以及介绍研究并说明电话交谈时间的附函。
3. 潜在参与者收到文件后，研究团队成员致电LAR，通过电话逐项讲解整个文件，回答问题并记录参与者的疑问。应记录通话的日期和时间。
4. 一旦所有问题得到解答，如果LAR愿意参与，则电子签署同意书。他/她通过电子邮件返回同意书。
5. 收到后，进行同意交谈的研究团队成员应在同意书上签名并注明日期。为解释任何时间差异，此人还应在同意书上注明，LAR的同意是通过电话和电子邮件在xx日期（参与者签署日期）获得的。
6. 参与者应收到一份完全签署的同意书副本以供其记录。

获取和记录知情同意的过程将按照当地良好临床实践建议完成。同意程序和表格，以及患者数据的通信、传输和存储将符合记录IRB对《健康保险携带和责任法案》合规性的要求。

在提供知情同意后，研究参与者将从其骨折固定之日起接受为期12个月的随访。鉴于随访时间较短，将不适用定期重新评估同意的要求；然而，参与者可以随时撤回其同意。

招募：

年满18岁、因肢体开放性骨折到招募医院（Inova Fairfax医院或Inova Loudoun医院）就诊的患者，将在其首次在手术室进行正式I&D前接受参与筛选。识别出开放性骨折患者后，在患者首次I&D前，研究人员将使用方案中详述的资格标准筛选患者的资格。如果符合条件，研究团队成员将接触患者以获得知情同意。如果患者在首次I&D前无法提供知情同意，可从其法定代理人处获得知情同意。在这种情况下，当且如果患者能够提供同意时，将接触患者以获得同意。允许从患者的代理医疗决策者处获得知情同意将降低对最严重受伤患者招募偏倚的风险。所有筛选的患者将被分类为纳入、排除或错过。

知情同意和HIPAA授权过程将在患者首次在手术室进行正式I&D前进行。此过程通常在患者病房或术前进行。在入组前，将在筛选期间审查潜在研究参与者的医疗记录，以确定（1）患者是否有资格参与研究，以及（2）其记录中当前存在哪些信息以及缺少哪些信息（例如，电子邮件地址、既往病史等），这些信息将被收集用于研究或联系患者进行随访所必需。

HIPAA研究授权：Inova Health System使用独立的HIPAA研究授权，该授权符合联邦、州和机构的隐私规则和法规。

认知受损个体：在首次I&D前无法同意的认知受损成年患者不会被直接接触参与，但其LAR可代表其同意。如果认知障碍是由于患者遭受的创伤导致的新状况，且研究人员确定这会损害患者的随访能力，则可能选择将患者筛选失败。

无法同意的成年人：在首次I&D前无法同意的成年患者不会被直接接触参与，但其LAR可代表其同意。如果患者由于最近遭受的创伤而无法同意，且研究人员确定这会损害患者的随访能力，则可能选择将患者筛选失败。

研究干预：研究干预将是在患者开放性骨折的至少一次正式清创冲洗（I&D）期间，按照方案规定的冲洗量进行冲洗。如果患者需要多次I&D，后续手术将使用相同的冲洗量方案。

接受超出当时有效研究治疗方案冲洗量的患者将被记录为交叉患者。将记录方案偏离和冲洗量偏离的原因，并进行分析以了解任何方案限制和患者结局。

当大约200名参与者入组时，招募将停止。预计大约入组200名参与者以产生160名可评估参与者。招募基于资格标准。假设开放性骨折的发生率包括代表性不足的少数群体，我们也将尝试招募这些患者。

受试者参与时间线：

每位参与者的研究持续时间最长可达730天，最佳最终随访发生在261至425天之间。筛选和入组将在第1天进行。由于开放性骨折在受伤后首次治疗的时间框架，研究治疗很可能也在第1天进行。虽然被视为首次患者访视的一部分，但基线数据的收集如有必要可能会延迟，直到术后2周访视。随访将从术后2周门诊预约（第13天）开始，并最优情况下在第425天结束，但对于可能失访的患者，可延长至730天。

随访访视在术后2周、6周、3个月和6个月临床随访访视时进行，并且通常，12个月随访访视将如前所述远程进行。将在随访访视时评估骨骼和伤口愈合情况，并审查参与者的医疗记录。手术部位感染（SSI）和计划外骨折相关再手术将在诊断/发生时和/或在每位参与者门诊访视期间进行的临床评估和医疗记录审查中识别。将收集SSI的详细信息，包括诊断日期、参与者体征和症状、任何培养测试结果、治疗方法以及解决日期。研究人员还将在CRF上记录参与者再手术的详细信息（例如，再手术日期、手术类型、手术原因等）。如果参与者未返回诊所，研究人员将通过电话、短信、电子邮件和标准邮件联系参与者，并审查其医疗记录以查找任何SSI或骨折相关再手术。如果参与者报告在另一家医院接受治疗，研究人员将尝试从该医院获取医疗记录以完成数据收集。为确保研究参与者的安全，将记录严重不良事件（SAE），并立即通知研究PI。

如果12个月访视逾期且所有联系参与者的尝试均已用尽，参与者将被视为失访。在参与者被判定为失访之前，研究者或其指定人员将尽一切努力重新与参与者取得联系（如可能，进行3次电话联系，并在必要时向参与者最后已知的邮寄地址或当地等效方法发送挂号信）。这些联系尝试应记录在参与者的医疗记录或研究文件中。如果参与者仍然无法联系，他们将被视为失访并从研究中退出。如果参与者未能完成所有研究事件（例如，错过随访访视、缺失调查回复等），不会将其从试验中撤出。参与者从试验中退出的原因将被记录（例如，撤回同意或失访）。

风险评估：

参与者参与本研究不会产生任何额外的经济负担，也不会因此研究获得任何报酬。

患者参与试验的潜在益处微乎其微。作为参与的一部分，患者会获得额外的临床监测和与研究人员的联系，他们可能觉得这有益。

本研究相关的风险属于骨科医生推荐的开放性骨折手术程序（I&D）的典型风险范围内。参与的益处（如果有）微乎其微且非强制性。

临床不良事件：将在整个研究期间监测临床不良事件（AE）。

临床风险评估：这是一项大于最小风险的研究，但基于前述原因，研究者已确定对患者的风险较低。冲洗液的用量在外科医生的裁量范围内，在实践中外科医生使用的冲洗量范围很广，包括方案A中规定的用量，该方案使用的冲洗量低于方案B。方案A反映了Inova骨科创伤外科医生的典型实践。Inova外科医生通常使用的冲洗量范围为1-3升，与GA骨折分类无关。我们认为过度冲洗不会增加患者风险。方案B基于FLOW试验的研究设计。

抗生素的选择和时机是预防SSI唯一最重要的因素。本研究不改变此因素或清创参数，后者被认为是SSI预防中第二重要的变量。如果治疗外科医生认为I&D需要高于方案规定的冲洗量才能充分清创，患者将作为方案交叉者留在研究中。交叉原因和冲洗量将被记录，用于后续的数据分析以及方案限制和结局的讨论。

数据收集与管理：

数据将存储在受密码保护的数据文件、Inova REDCap数据库和实体研究文件夹中。患者筛选和参与者入组日志将作为受密码保护的Excel数据文件存储，该文件将保存在Inova访问受限的共享驱动器上。此文件将记录筛选的患者、筛选失败的原因，并跟踪入组患者的随访和完成日期。

病例报告表将是待分析研究信息的主要数据来源。这些CRF的数据将输入到访问受限且受密码保护的Inova REDCap中。CRF将酌情签署并归档在参与者文件夹中，这些文件夹将存放在上锁的骨科手术研究办公室，并按参与者编号标记。

数据将使用jamovi软件2.3.2和/或R（The R Project for Statistical Computing，维也纳，奥地利）进行分析。

研究数据将在研究结束后保留三年，以符合Inova保留政策（Inova ORI Policy 1.08）。

研究数据的访问权限将仅限于PI和研究人员。使用的数据文件和数据库访问受限且受密码保护。实体文件将锁在骨科手术科研究办公室内。

收集的信息将包括患者姓名、出生日期、病历号（MRN）、损伤详情、损伤机制、骨折分类（OTA）、开放性骨折类型、抗生素使用时间、初始急诊室治疗、到手术室时间、冲洗量、冲洗压力、冲洗液类型、创伤伤口特征、污染程度（无、轻度、中度、重度）、手术次数、确定性固定时间、皮瓣覆盖时间（仅限3B型开放性骨折）、并发症（感染、伤口裂开或延迟愈合、骨不连、畸形愈合、返回手术室）、愈合时间、手术时间、合并症（糖尿病、吸烟状况、心血管疾病、自身免疫性疾病、其他慢性病）、抗生素（静脉注射、口服）类型和使用持续时间。参与者身份信息将仅包含在受密码保护的主研究日志文件中。

输入REDCap的数据将不包括标识符，而是患者ID号。患者ID号将与患者标识符（即姓名和MRN）一起记录在本地存储且受密码保护的主研究日志中。入组患者将获得一个研究识别号。在上述主日志/筛选文件之外，本研究中的患者数据将通过此编号与患者关联。本研究期间生成的所有数据和记录将根据Inova Health System机构政策和HIPAA关于参与者隐私的规定保密。研究者和其他现场人员不会将此类数据和记录用于除进行研究之外的任何目的。未经首先获得IRB批准或豁免决定，不会将可识别数据用于未来用途。研究者将通过研究办公室、商业办公室，在数据提供者与任何接收研究人员之间达成数据使用协议，然后共享有限数据集。

数据分析：研究结束定义为完成最后一次（12个月）随访访视并回答了与研究主要和次要结局（即SSI和骨不连）相关的所有问题。主要和次要结局将使用结局频率的计数数据来评估，这些数据将在对照组和实验组之间使用适当的统计检验（可能是Pearson卡方检验）进行比较。可能会开发回归模型以控制结局的混杂因素。

数据与安全监测计划：PI将在整个试验期间持续并每半年与独立安全官（ISO）一起监测和审查研究进展、参与者安全以及数据的准确性和安全性。安全数据将在患者入组开始后每六个月由PI和ISO审查一次。此审查将包括：

1. 由Chang博士分析去标识化和盲态数据集，以评估组间手术部位感染发生率和骨不连发生率（分别）的显著性。p < 0.05的结果将触发研究立即暂停，等待PI和ISO详细审查不良事件与研究方案的相关性和严重性。a. 所有不能排除与研究方案相关的事件必须在安全性分析中予以考虑。b. 如果有足够数量的不良事件可以排除与研究相关，或者如果修改试验方案以降低患者风险，试验可以恢复。
2. ISO将审查AE CRF以确认（1）事件的严重性和（2）与研究参与的相关性。CRF回答的更改将与PI讨论以最终确定。
3. PI和ISO将审查被认为与研究参与相关或可能相关的SAE的CRF，并就试验安全性提出意见。

研究干预中止和参与者中止/退出：

参与者可以随时退出研究，且不影响其护理。研究者也可根据判断因不遵守研究治疗或访视计划、不良事件或以下列出的原因而中止参与者参与研究。研究者也可撤出违反研究计划的参与者，或出于安全或行政原因保护参与者。将记录每位参与者是否完成研究。如果研究者在参与者完成或退出研究后获知任何严重、相关的不良事件，将根据IRB的指示传达给相关参与者。

参与者中止/退出研究：

参与者可随时自愿退出研究或中止研究干预。

参与者中止或退出研究的原因将记录在研究退出病例报告表（CRF）上。

提前终止研究访视：

在完成12个月随访前退出研究的参与者将被询问其希望/需要退出的原因，此原因将与退出日期一起记录在研究退出CRF中。