乌替酮和贝伐珠单抗联合或不联合依托泊苷治疗恶性实体瘤脑转移患者的单臂、开放标签、II期临床研究

纳入标准：

• (1) 受试者必须在试验前提供知情同意，并自愿签署书面知情同意书（ICF）。

  (2) 年龄18-75岁，性别不限。 (3) 经组织学或细胞学确诊的非小细胞肺癌（NSCLC）或小细胞肺癌（SCLC）患者：对于NSCLC，病理类型必须为腺癌。 对于携带EGFR敏感突变、ALK融合突变、ROS1融合突变、RET融合突变、BRAF V600E或NTRK融合突变的晚期NSCLC患者，必须在接受充分靶向治疗及至少一线含铂化疗后出现疾病进展，或对含铂治疗不耐受。 对于无驱动基因突变的NSCLC患者及SCLC患者，必须在接受含铂化疗（联合或不联合PD-1/PD-L1抑制剂）后出现疾病进展，或对上述治疗不耐受。

  (4) 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分：0-2分。 (5) 中枢神经系统至少有一个可测量病灶。 (6) 入组前4周内未接受过化疗、放疗、手术、靶向治疗或免疫治疗。

  (7) 所有既往抗肿瘤治疗相关的毒性必须恢复至≤1级（CTCAE v5.0），但允许任何级别的脱发患者入组研究。

  (8) 对于存在中枢神经系统转移的患者，基于筛选期脑部磁共振成像（MRI），必须满足以下任一条件：

  1. 未接受过治疗的脑转移，且无需立即进行局部治疗。
  2. 既往接受过治疗的脑转移，经研究者确认在既往中枢神经系统局部治疗后出现进展，且无需要立即局部治疗的临床表现。

  (9) 入组前1周内基础血常规检查基本正常（基于各研究中心实验室正常值范围）：白细胞计数（WBC）≥3.0×10⁹/L；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10⁹/L；血小板计数（PLT）≥100×10⁹/L；血红蛋白≥9.0 g/dL。 患者可接受输血或促红细胞生成素治疗以满足此标准。

  (10) 入组前1周内基础肝肾功能检查基本正常（基于各研究中心实验室正常值范围）：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（肝转移患者≤5×ULN）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移患者≤5×ULN）；肌酐清除率（Ccr）≥60 ml/min。 (11) 预期生存期≥12周。 (12) 有生育能力的男性受试者及有生育能力的女性受试者必须同意从签署知情同意书至研究药物末次给药后180天内使用可靠的避孕措施。 有生育能力的女性受试者在研究药物首次给药前≤7天内必须获得血妊娠试验阴性结果。

排除标准：

• (1) 过去5年内患有其他恶性肿瘤（包括原发性脑或脑膜相关肿瘤），但已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外； (2) 既往使用过依他洛林注射液或贝伐珠单抗； (3) 影像学显示肿瘤侵犯主要血管，或与血管边界不清，或经研究者判断肿瘤极有可能在后续研究期间侵犯重要血管并导致致命性大出血（主要胸腔血管包括主动脉干、左肺动脉、右肺动脉、4条肺静脉、上腔静脉、下腔静脉及主动脉）； (4) 在研究药物首次使用前4周内，接受过重大器官手术（不包括活检穿刺）或遭受重大创伤，或试验期间需要择期手术； (5) 曾使用抗微管药物并出现3级及以上神经系统相关的严重不良反应； (6) 任何未经治疗且直径大于2.0 cm的脑部病灶，除非经研究者讨论并批准入组； (7) 持续使用全身性皮质类固醇控制脑转移症状，每日总剂量>2 mg地塞米松（或等效药物）。 但每日≤2 mg地塞米松（或等效药物）的长期稳定剂量可经研究者讨论并批准； (8) 任何需要立即进行局部治疗的脑部病灶，包括（但不限于）解剖位置病灶增大或可能因治疗相关水肿对患者构成风险（如脑干病灶）。 根据脑部MRI病灶对比，符合中枢神经系统纳入标准中描述的条件的患者，若接受局部治疗，仍有资格参与研究； (9) 入组前4周内癫痫发作超过2次； (10) 高血压控制不佳或有高血压危象或高血压脑病史； (11) 入组前6个月内有咯血史，或过去1个月内有出血倾向或明显凝血功能障碍的证据； (12) 当前正在接受全剂量华法林或等效药物治疗，或10天内使用过阿司匹林（325 mg/天）； (13) 28天内或研究期间预计将接受重大手术、开放性活检或重大创伤； (14) 研究药物首次给药前出现严重胃肠道相关毒性且未恢复至2级或以下；或经确认患有临床上其他不可控制的急性或慢性胃肠道疾病； (15) 有间质性肺病、肺气肿、慢性阻塞性肺病、肺间质纤维化、药物性间质性肺病或放射性肺炎病史；或在研究药物首次给药前出现不可控制的呼吸系统症状； (16) 有临床意义的心血管疾病，包括但不限于：

  • 6个月内或当前患有心力衰竭、心肌缺血或心肌梗死、不稳定型心绞痛、心律失常，以及纽约心脏协会心功能分级III-IV级；
  • 基线心电图显示QT/QTc间期延长（QTcF：男性>450 ms，女性>470 ms）；
  • 基线超声心动图（ECHO）显示左心室射血分数（LVEF）≤50%；
  • 药物治疗后高血压控制不佳（收缩压≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg）；
  • 既往有血管成形术、冠状动脉旁路手术等病史；

  (17) 患有≥2级周围神经病变或需要治疗的≥2级皮肤异常，或既往抗肿瘤治疗引起的任何毒性未恢复至CTCAE 5.0评估≤1级（2级脱发除外）； (18) 有精神药物滥用史且无法戒除或有精神障碍； (19) 妊娠或哺乳期妇女； (20) 排除任何可能干扰或妨碍后续治疗计划的非恶性全身性疾病（如心血管、肾脏、肝脏疾病等）； (21) 已知或怀疑对任何研究药物或辅料过敏； (22) 因任何原因无法进行脑部磁共振成像； (23) 研究者认为不适合参与本试验的任何其他情况； (24) 其他禁止使用皮质类固醇的情况。