Egy egykarú, nyílt címkéjű, II. fázisú klinikai vizsgálat utidelon és bevacizumab alkalmazásával etoposiddal vagy anélkül, agyi áttéttel rendelkező malignus szilárd tumoros betegekben

Bevonási kritériumok:

• (1) A résztvevőknek a vizsgálat előtt tájékoztatott beleegyezést kell adniuk, és önkéntesen alá kell írniuk az írásbeli tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot (ICF).

  (2) 18-75 éves kor, nemtől függetlenül. (3) Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) vagy kissejtes tüdőrák (SCLC) betegek: NSCLC esetén a patológiai típusnak adenokarcinómának kell lennie. EGFR érzékeny mutációk, ALK fúziós mutációk, ROS1 fúziós mutációk, RET fúziós mutációk, BRAF V600E vagy NTRK fúziós mutációk pozitív előrehaladott NSCLC betegeknek megfelelő célzott terápia után és legalább egy vonal platina alapú kemoterápia után kell betegségprogressziót tapasztalniuk, vagy intoleránsnak kell lenniük a platina alapú terápiával szemben. Vezérgén mutáció nélküli NSCLC és SCLC betegeknek platina alapú kemoterápia után, PD-1/PD-L1 gátlókkal vagy anélkül, kell betegségprogressziót tapasztalniuk, vagy intoleránsnak kell lenniük a fenti kezelésekkel szemben.

  (4) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot (PS): 0-2. (5) Legalább egy mérhető elváltozás a központi idegrendszerben. (6) Betegsorolástól számított 4 héten belül nem kapott kemoterápiát, sugárkezelést, sebészeti beavatkozást, célzott terápiát vagy immunterápiát.

  (7) Az előző daganatellenes kezeléssel kapcsolatos összes toxicitásnak ≤ 1. fokozatra (CTCAE v5.0) kell gyógyulnia, de bármilyen fokozatú hajhullás esetén a beteg bevonható a vizsgálatba.

  (8) CNS áttétek esetén a szűrési agyi mágneses rezonancia (MRI) alapján a következő feltételek egyikének kell teljesülnie:

  1. Kezzeletlen agyi áttétek, amelyek nem igényelnek azonnali lokális terápiát.
  2. Korábban kezelt agyi áttétek, ahol a vizsgálatvezető progressziót igazolt a korábbi központi idegrendszeri lokális terápia után, és nincsenek klinikai manifesztációk, amelyek azonnali lokális terápiát igényelnének.

  (9) Alapvetően normális vérképvizsgálat a betegsorolástól számított 1 héten belül (az egyes kutatóközpontok laboratóriumának normálértékei alapján): Fehérvérsejtszám (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/L Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Trombocitaszám (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. A betegek átültetést vagy eritropoetin kezelést kaphatnak ennek a kritériumnak a teljesítéséhez.

  (10) Alapvetően normális máj- és vesefunkció vizsgálatok a betegsorolástól számított 1 héten belül (az egyes kutatóközpontok laboratóriumának normálértékei alapján): Összes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × normál felső határ (ULN) Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN májáttétek esetén) Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN májáttétek esetén) Kreatinin clearance (Ccr) ≥ 60 ml/perc (11) Várható túlélés ≥ 12 hét. (12) A szaporodóképességű férfi résztvevőknek és a gyermekvállalásra képes női résztvevőknek megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a tájékoztatott beleegyezés aláírásától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig. Gyermekvállalásra képes női résztvevőknek negatív vér terhességi teszt eredménye kell legyen a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított ≤ 7 napon belül.

Kizárási kritériumok:

• (1) Az elmúlt 5 évben más rosszindulatú daganat (beleértve az elsődleges agyi vagy agyhártya kapcsolatos daganatokat), kivéve a gyógyult bőr basal sejtes karcinómát és a méhnyak helyi karcinómát; (2) Korábban etailodrin injekciót vagy bevacizumabot használt; (3) Képalkotás szerint a daganat nagy vérerekbe tört be, vagy határozatlan a határ a vérerekkel, vagy a vizsgálatvezető szerint a daganat nagy valószínűséggel behatol fontos vérerekbe és halálos tömeges vérzést okoz a vizsgálat során (a mellkasi nagy vérerek közé tartozik az aorta főtörzse, bal tüdőartéria, jobb tüdőartéria, 4 tüdővéna, felső üregi véna, alsó üregi véna és aorta); (4) A vizsgálati gyógyszer első alkalmazásától számított 4 héten belül nagyobb szervi műtéten esett át (kivéve biopszia fúrás) vagy jelentős sérülést szenvedett, vagy választott műtétre van szüksége a vizsgálat során; (5) Anti-mikrotubulus gyógyszereket használt és a 3. vagy magasabb fokozatú súlyos idegrendszeri mellékhatásokat tapasztalt; (6) Bármely kezeletlen 2,0 cm-nél nagyobb agyi sérülés, kivéve ha a vizsgálatvezető megbeszéli és jóváhagyja a regisztrációt; (7) Rendszeres szisztémás kortikoszteroidok folyamatos alkalmazása az agyi áttét tüneteinek kontrollálására, napi teljes dózisa >2mg dexamethason (vagy ekvivalens). Azonban a krónikus stabil dózis ≤ 2mg dexamethason (vagy ekvivalens) naponta megbeszélhető és jóváhagyható a vizsgálatvezetővel; (8) Bármely agyi elváltozás, amely azonnali lokális kezelést igényel, beleértve (de nem kizárólagosan) az anatómiai helyzetben növekvő elváltozást vagy a lehetséges kezeléshez kapcsolódó ödémát, amely kockázatot jelenthet a beteg számára (például agytörzsi elváltozás). Lokális kezelést kapó betegek bevonhatók a vizsgálatba a CNS bevonási kritériumokban leírt feltételek szerint, az agyi MRI elváltozások összehasonlítása alapján; (9) Több mint 2 epilepsziás roham az elmúlt 4 hétben a betegsorolás előtt; (10) Rosszul kontrollált magas vérnyomás vagy magas vérnyomás válság vagy hypertenzív encephalopathia előfordulása; (11) Köhögéses vérzés előfordulása az elmúlt 6 hónapban a betegsorolás előtt, vagy vérzési hajlam vagy jelentős véralvadási rendellenesség bizonyítéka az elmúlt hónapban; (12) Jelenleg teljes dózisú varfarint vagy ekvivalens gyógyszert szed, vagy aszpirint (325mg/nap) használt az elmúlt 10 napban; (13) 28 napon belül vagy a vizsgálat időtartama alatt nagyobb műtétre, nyitott biopsziára vagy jelentős sérülésre számít; (14) Súlyos gasztrointesztinális toxicitást tapasztalt a vizsgálati gyógyszer első adagolása előtt, és nem gyógyult 2. vagy alacsonyabb fokozatra; vagy klinikailag más ellenőrizhetetlen akut vagy krónikus gasztrointesztinális betegséget diagnosztizáltak; (15) Intersticiális tüdőbetegség, emphysema, krónikus obstruktív tüdőbetegség, tüdő intersticiális fibrózis, gyógyszer okozta intersticiális tüdőbetegség vagy sugár pneumonitis betegség vagy előfordulása; vagy ellenőrizhetetlen légzőrendszeri tünetek a vizsgálati gyógyszer első adagolása előtt; (16) Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve de nem kizárólagosan:

  • Szívelégtelenség, szívizom ischaemia vagy szívizom infarktus, instabil angina pectoris, szívritmuszavar, és New York-i Szív Társaság szívfunkció III-IV osztály az elmúlt 6 hónapban vagy jelenleg;
  • Megnyúlt QT/QTc intervallum a kiinduló elektrokardiogramon (QTcF: férfi > 450ms, nő > 470ms);
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤ 50% a kiinduló echokardiográfián (ECHO);
  • Rosszul kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás ≥ 150 mmHg vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 mmHg) gyógyszeres kezelés után;
  • Érplasztika, koszorúér bypass műtét stb. előfordulása a múltban; (17) ≥ 2. fokozatú perifériás neuropathia vagy ≥ 2. fokozatú bőr rendellenesség kezelésére szükség, vagy bármely toxicitás az előző daganatellenes kezelésből, amely nem gyógyult CTCAE 5.0 értékelés ≤ 1. szintre (kivéve 2. fokozatú hajhullás); (18) Pszichotróp szerek szenvedélybetegsége előfordulása és nem tudott leszokni, vagy mentális rendellenesség; (19) Terhes vagy szoptató nők; (20) Bármely nem daganatos rendszeri betegség (például szív- és érrendszeri, vese-, májbetegségek stb.), amely zavarhatja vagy akadályozhatja a következő kezelési tervet; (21) Ismert vagy gyanús allergia bármely vizsgálati gyógyszerre vagy segédanyagra; (22) Bármilyen okból nem tud agyi mágneses rezonanciát végezni; (23) Bármely más feltétel, amelyet a kutató nem megfelelőnek tart a vizsgálatban való részvételre; (24) Egyéb helyzetek, ahol a kortikoszteroidok használata tiltott.