Studio Clinico di Fase II, in Singolo Braccio, in Aperto, su Utidelone e Bevacizumab con o senza Etoposide in Pazienti con Metastasi Cerebrali da Tumori Solidi Maligni

Criteri di inclusione:

• (1) I soggetti devono fornire il consenso informato prima della sperimentazione e firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto (ICF).

  (2) Età 18-75 anni, indipendentemente dal genere. (3) Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) o carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) confermato istologicamente o citologicamente: per l'NSCLC, il tipo patologico deve essere adenocarcinoma. Per i pazienti con NSCLC avanzato positivo per mutazioni sensibili di EGFR, mutazioni di fusione ALK, mutazioni di fusione ROS1, mutazioni di fusione RET, BRAF V600E o mutazioni di fusione NTRK, devono aver sperimentato progressione della malattia dopo adeguata terapia mirata e almeno una linea di chemioterapia a base di platino, o essere intolleranti alla terapia a base di platino. I pazienti con NSCLC senza mutazioni del gene driver e i pazienti con SCLC devono aver sperimentato progressione della malattia dopo chemioterapia a base di platino con o senza inibitori di PD-1/PD-L1, o essere intolleranti ai trattamenti di cui sopra.

  (4) Stato di performance (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2. (5) Almeno una lesione misurabile nel sistema nervoso centrale. (6) Pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia, radioterapia, chirurgia, terapia mirata o immunoterapia entro 4 settimane prima dell'arruolamento.

  (7) Tutte le tossicità correlate al precedente trattamento antitumorale devono essersi risolte a ≤ Grado 1 (CTCAE v5.0), ma i pazienti con alopecia di qualsiasi grado sono autorizzati a entrare nello studio.

  (8) Per i pazienti con metastasi del SNC, in base alla risonanza magnetica cerebrale di screening (MRI), devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

  1. Metastasi cerebrali non trattate che non richiedono terapia locale immediata.
  2. Metastasi cerebrali precedentemente trattate, con progressione confermata dallo sperimentatore dopo precedente terapia locale del sistema nervoso centrale, e senza manifestazioni cliniche che richiedano terapia locale immediata.

  (9) Esame emocromocitometrico di base normale entro 1 settimana prima dell'arruolamento (basato sui valori normali del laboratorio di ciascun centro di ricerca): Globuli bianchi (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/L Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Piastrine (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L Emoglobina ≥ 9,0 g/dL. I pazienti possono ricevere trasfusioni o trattamento con eritropoietina per soddisfare questo criterio.

  (10) Test di funzionalità epatica e renale di base normali entro 1 settimana prima dell'arruolamento (basato sui valori normali del laboratorio di ciascun centro di ricerca): Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN) Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche) Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche) Clearance della creatinina (Ccr) ≥ 60 ml/min (11) Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane. (12) I soggetti maschi in età riproduttiva e le soggette femmine in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione affidabile dalla firma del modulo di consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le soggette femmine in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza nel sangue entro ≤ 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• (1) Nei 5 anni precedenti, ha avuto altri tumori maligni (inclusi tumori primari cerebrali o meningei correlati), ma esclusi il carcinoma basocellulare della pelle curato e il carcinoma cervicale in situ; (2) Ha precedentemente utilizzato iniezione di etailodrina o bevacizumab; (3) L'imaging mostra invasione tumorale dei principali vasi sanguigni, o confine poco chiaro con i vasi sanguigni o giudicato dallo sperimentatore che il tumore è altamente probabile invadere importanti vasi sanguigni e causare emorragia massiva fatale durante il periodo di studio successivo (i principali vasi toracici includono tronco aortico, arteria polmonare sinistra, arteria polmonare destra, 4 vene polmonari, vena cava superiore, vena cava inferiore e aorta); (4) Entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio, ha subito un intervento chirurgico maggiore agli organi (esclusa la biopsia per puntura) o ha avuto un trauma significativo, o necessita di chirurgia elettiva durante la sperimentazione; (5) Ha utilizzato farmaci anti-microtubuli e ha sperimentato reazioni avverse gravi di grado 3 o superiore correlate al sistema nervoso; (6) Qualsiasi lesione cerebrale non trattata maggiore di 2,0 cm, a meno che discusso e approvato dallo sperimentatore per la registrazione; (7) Uso continuo di corticosteroidi sistemici per controllare i sintomi delle metastasi cerebrali, con una dose giornaliera totale di >2mg di desametasone (o equivalente). Tuttavia, la dose cronica stabile di ≤ 2mg di desametasone (o equivalente) al giorno può essere discussa e approvata dallo sperimentatore; (8) Qualsiasi lesione cerebrale che richiede trattamento locale immediato, inclusa (ma non limitata a) aumento delle dimensioni della lesione nella posizione anatomica o possibile edema correlato al trattamento che può comportare rischi per il paziente (come lesione del tronco cerebrale). I pazienti che ricevono trattamento locale sono idonei per lo studio secondo i criteri descritti nei criteri di inclusione del SNC, basandosi sul confronto delle lesioni della risonanza magnetica cerebrale; (9) Ha avuto più di 2 crisi epilettiche entro 4 settimane prima dell'arruolamento; (10) Ipertensione scarsamente controllata o una storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva; (11) Ha avuto una storia di emottisi entro 6 mesi prima dell'arruolamento o ha avuto evidenza di tendenza al sanguinamento o significativa disfunzione della coagulazione nell'ultimo mese; (12) Attualmente riceve warfarin a dose piena o farmaco equivalente, o utilizza aspirina (325mg/giorno) entro 10 giorni; (13) Entro 28 giorni o durante il periodo di studio, si prevede di sottoporsi a chirurgia maggiore, biopsia aperta o trauma significativo; (14) Ha avuto grave tossicità gastrointestinale correlata prima della prima somministrazione del farmaco in studio e non si è ripreso a grado 2 o inferiore; o è stato confermato avere altre malattie gastrointestinali acute o croniche clinicamente incontrollabili; (15) Ha avuto malattia polmonare interstiziale, enfisema, malattia polmonare ostruttiva cronica, fibrosi polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci o polmonite da radiazioni o una storia; o ha avuto sintomi del sistema respiratorio incontrollabili prima della prima somministrazione del farmaco in studio; (16) Ha malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse ma non limitate a:

  • Ha avuto insufficienza cardiaca, ischemia miocardica o infarto miocardico, angina instabile, aritmia, e classe di funzionalità cardiaca della New York Heart Association III-IV entro 6 mesi o attualmente;
  • Ha un intervallo QT/QTc prolungato all'elettrocardiogramma basale (QTcF: maschio > 450ms, femmina > 470ms);
  • Ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50% all'ecocardiografia basale (ECHO);
  • Ha ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna sistolica ≥ 150 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg) dopo trattamento farmacologico;
  • Ha una storia di angioplastica, bypass coronarico, ecc. in passato; (17) Ha ≥ grado 2 neuropatia periferica o necessita di trattamento di ≥ grado 2 anomalie cutanee o qualsiasi tossicità causata da precedente trattamento antitumorale che non si è ripresa a valutazione CTCAE 5.0 grado ≤ 1 livello (eccetto alopecia di grado 2); (18) Ha una storia di abuso di sostanze di farmaci psicotropi ed è incapace di smettere o ha un disturbo mentale; (19) Donne in gravidanza o in allattamento; (20) Escludere qualsiasi malattia sistemica non maligna (come malattie cardiovascolari, renali, epatiche, ecc.) che possa interferire o ostacolare il piano di trattamento di follow-up; (21) Allergie note o sospette a qualsiasi farmaco in studio o eccipiente; (22) Incapace di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale per qualsiasi motivo; (23) Qualsiasi altra condizione che il ricercatore ritiene inappropriata per partecipare a questa sperimentazione; (24) Altre situazioni in cui l'uso di corticosteroidi è vietato.