Um Estudo Clínico de Fase II, de Braço Único e Aberto, de Utidelona e Bevacizumabe com ou sem Etoposídeo em Doentes com Metástases Cerebrais Provenientes de Tumores Sólidos Malignos

Critérios de Inclusão:

• (1) Os sujeitos devem fornecer consentimento informado antes do ensaio e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado por escrito (ICF).

  (2) Idade entre 18-75 anos, independentemente do género. (3) Pacientes com cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) ou cancro do pulmão de células pequenas (SCLC) confirmado histológica ou citologicamente: Para NSCLC, o tipo patológico deve ser adenocarcinoma. Para pacientes com NSCLC avançado positivo para mutações sensíveis de EGFR, mutações de fusão ALK, mutações de fusão ROS1, mutações de fusão RET, BRAF V600E, ou mutações de fusão NTRK, devem ter experienciado progressão da doença após terapia dirigida adequada e pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina, ou ser intolerantes à terapia à base de platina. Pacientes com NSCLC sem mutações de gene condutor e pacientes com SCLC devem ter experienciado progressão da doença após quimioterapia à base de platina com ou sem inibidores de PD-1/PD-L1, ou ser intolerantes aos tratamentos acima mencionados.

  (4) Estado de desempenho (PS) do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG): 0-2. (5) Pelo menos uma lesão mensurável no sistema nervoso central. (6) Pacientes que não tenham recebido quimioterapia, radioterapia, cirurgia, terapia dirigida ou imunoterapia nas 4 semanas anteriores à inscrição.

  (7) Todas as toxicidades relacionadas com tratamento anti-tumor anterior devem ter recuperado para ≤ Grau 1 (CTCAE v5.0), mas pacientes com alopecia de qualquer grau são permitidos a entrar no estudo.

  (8) Para pacientes com metástases no SNC, com base na ressonância magnética (RM) cerebral de rastreio, devem cumprir um dos seguintes critérios:

  1. Metástases cerebrais não tratadas que não requerem terapia local imediata.
  2. Metástases cerebrais previamente tratadas, com progressão confirmada pelo investigador após terapia local do sistema nervoso central anterior, e sem manifestações clínicas que exijam terapia local imediata.

  (9) Exame básico de rotina sanguínea normal dentro de 1 semana antes da inscrição (com base nos valores normais do laboratório de cada centro de investigação): Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 3.0 × 10⁹/L Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL. Os pacientes podem receber transfusão ou tratamento com eritropoietina para cumprir este critério.

  (10) Testes básicos normais de função hepática e renal dentro de 1 semana antes da inscrição (com base nos valores normais do laboratório de cada centro de investigação): Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1.5 × limite superior do normal (ULN) Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 × ULN (≤ 5 × ULN para pacientes com metástases hepáticas) Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2.5 × ULN (≤ 5 × ULN para pacientes com metástases hepáticas) Clearance de creatinina (Ccr) ≥ 60 ml/min (11) Sobrevivência esperada ≥ 12 semanas. (12) Sujeitos masculinos com potencial reprodutivo e sujeitos femininos em idade fértil devem concordar em usar contraceção fiável desde a assinatura do consentimento informado até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo. Sujeitos femininos em idade fértil devem ter um resultado negativo no teste de gravidez no sangue dentro de ≤ 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

• (1) Nos últimos 5 anos, teve outros tumores malignos (incluindo tumores relacionados com o cérebro primário ou meninges), mas excluindo carcinoma basocelular da pele curado e carcinoma cervical in situ; (2) Usou previamente injeção de etailodrina ou bevacizumab; (3) Imagiologia mostra invasão tumoral de vasos sanguíneos principais, ou limite pouco claro com vasos sanguíneos ou julgado pelo investigador que o tumor tem alta probabilidade de invadir vasos sanguíneos importantes e causar hemorragia maciça fatal durante o período subsequente do estudo (vasos sanguíneos torácicos principais incluindo tronco aórtico, artéria pulmonar esquerda, artéria pulmonar direita, 4 veias pulmonares, veia cava superior, veia cava inferior e aorta); (4) Dentro de 4 semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo, foi submetido a cirurgia de órgão principal (excluindo punção por biópsia) ou teve trauma significativo, ou necessita de cirurgia eletiva durante o ensaio; (5) Usou medicamentos anti-microtúbulos e experienciou reações adversas graves relacionadas com o sistema nervoso de grau 3 ou superior; (6) Qualquer lesão cerebral não tratada maior que 2.0 cm, a menos que discutido e aprovado pelo investigador para registo; (7) Uso contínuo de corticosteroides sistémicos para controlar sintomas de metástase cerebral, com uma dose diária total de >2mg de dexametasona (ou equivalente). No entanto, a dose crónica estável de ≤ 2mg de dexametasona (ou equivalente) por dia pode ser discutida e aprovada pelo investigador; (8) Qualquer lesão cerebral que exija tratamento local imediato, incluindo (mas não limitado a) aumento do tamanho da lesão na localização anatómica ou possível edema relacionado com tratamento que possa representar riscos para o paciente (como lesão do tronco cerebral). Pacientes a receber tratamento local são elegíveis para o estudo de acordo com os critérios descritos nos critérios de inclusão do SNC, com base na comparação de lesões de RM cerebral; (9) Teve mais de 2 convulsões dentro de 4 semanas antes da inscrição; (10) Hipertensão mal controlada ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva; (11) Teve história de hemoptise dentro de 6 meses antes da inscrição ou teve evidência de tendência hemorrágica ou disfunção de coagulação significativa no último mês; (12) Atualmente a receber varfarina em dose completa ou medicamento equivalente, ou uso de aspirina (325mg/dia) dentro de 10 dias; (13) Dentro de 28 dias ou durante o período do estudo, espera-se que seja submetido a cirurgia maior, biópsia aberta ou trauma significativo; (14) Teve toxicidade gastrointestinal grave antes da primeira administração do medicamento do estudo e não recuperou para grau 2 ou abaixo; ou foi confirmado ter outras doenças gastrointestinais agudas ou crónicas clinicamente incontroláveis; (15) Teve doença pulmonar intersticial, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos ou doença por radiação pneumonite ou história; ou teve sintomas respiratórios incontroláveis antes da primeira administração do medicamento do estudo; (16) Teve doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo mas não limitado a:

  • Teve insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica ou enfarte do miocárdio, angina instável, arritmia, e classe de função cardíaca da Associação Cardíaca de Nova Iorque III-IV dentro de 6 meses ou atualmente;
  • Teve intervalo QT/QTc prolongado no eletrocardiograma de base (QTcF: masculino > 450ms, feminino > 470ms);
  • Teve fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) ≤ 50% no ecocardiograma de base (ECHO);
  • Teve hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) após tratamento medicamentoso;
  • Teve história de angioplastia, cirurgia de bypass da artéria coronária, etc. no passado; (17) Teve ≥ grau 2 neuropatia periférica ou necessidade de tratamento de ≥ grau 2 anomalias cutâneas ou qualquer toxicidade causada por tratamento anti-tumor anterior que não recuperou para avaliação CTCAE 5.0 ≤ nível 1 (exceto alopecia grau 2); (18) Teve história de abuso de substâncias de medicamentos psicotrópicos e foi incapaz de desistir ou teve distúrbio mental; (19) Mulheres grávidas ou a amamentar; (20) Excluir quaisquer doenças sistémicas não malignas (como doenças cardiovasculares, renais, hepáticas, etc.) que possam interferir ou impedir o plano de tratamento de seguimento; (21) Alergia conhecida ou suspeita a qualquer medicamento do estudo ou excipiente; (22) Incapaz de realizar ressonância magnética cerebral por qualquer razão; (23) Quaisquer outras condições que o investigador considere inadequadas para participar neste ensaio; (24) Outras situações onde o uso de corticosteroides é proibido.