Yksisuuntainen, avoimen leiman, vaiheen II kliininen tutkimus Utidelonesta ja Bevatsumumabista Etoposidin kanssa tai ilman potilailla, joilla on aivometastaaseja pahanlaatuisista kiinteistä kasvaimista

Sisällyttämiskriteerit:

• (1) Koehenkilöiden on annettava tietoon perustuva suostumus ennen tutkimusta ja allekirjoitettava vapaaehtoisesti kirjallinen tietoon perustuvan suostumuksen lomake (ICF).

  (2) Ikä 18–75 vuotta, sukupuolesta riippumatta. (3) Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) tai pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC): NSCLC:n patologisen tyypin on oltava adenokarsinooma. Edistyneen NSCLC:n potilailla, joilla on EGFR-herkkämutaatioita, ALK-fuusio-mutaatioita, ROS1-fuusio-mutaatioita, RET-fuusio-mutaatioita, BRAF V600E tai NTRK-fuusio-mutaatioita, on oltava sairastuneisuuden eteneminen riittävän kohdehoidon ja vähintään yhden platinalääkityksen jälkeen, tai heidän on oltava platinalääkitykselle siedettävyydeltään sopimattomia. Ajuri-geenimutaatioitta olevilla NSCLC-potilailla ja SCLC-potilailla on oltava sairastuneisuuden eteneminen platinalääkityksen jälkeen, jossa on tai ei ole PD-1/PD-L1-estäjiä, tai heidän on oltava yllämainituille hoidoille siedettävyydeltään sopimattomia.

  (4) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyasteikko (PS): 0–2. (5) Vähintään yksi mitattava keskushermoston muutos. (6) Potilaat, jotka eivät ole saaneet kemoterapiaa, sädehoitoa, leikkausta, kohdehoitoa tai immunoterapiaa 4 viikkoa ennen tutkimukseen ottamista.

  (7) Kaikkien aiempien syöpähoidon aiheuttamien myrkyllisyyksien on palaututtava tasolle ≤ aste 1 (CTCAE v5.0), mutta tutkimukseen voidaan ottaa potilaita, joilla on hiuslähtöä missä tahansa asteessa.

  (8) Keskushermoston metastaaseja sairastavilla potilailla on täytettävä seulan aikaisesta aivojen magneettikuvauksesta (MRI) perustuen yksi seuraavista kriteereistä:

  1. Hoitamattomat aivometastaasit, jotka eivät vaadi välitöntä paikallishoitoa.
  2. Aikaisemmin hoidetut aivometastaasit, joissa tutkijan on vahvistanut etenemisen aiemman keskushermoston paikallishoidon jälkeen, ja joissa ei ole kliinistä ilmenemistä, joka vaatisi välitöntä paikallishoitoa.

  (9) Perusverenkuvan normaali tutkimus 1 viikkoa ennen tutkimukseen ottamista (perustuen kunkin tutkimuskeskuksen laboratorion normaaliarvoihin): Valkosolu (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/L Neutrofiilien absoluuttinen lukumäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Verihiutaleet (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dL. Potilaat voivat saada verensiirron tai erytropoietiinihoitoa täyttääkseen tämän kriteerin.

  (10) Perusmaksan ja munuaisten toiminnan normaali tutkimus 1 viikkoa ennen tutkimukseen ottamista (perustuen kunkin tutkimuskeskuksen laboratorion normaaliarvoihin): Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) Alaniamiinitransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN maksan metastaaseja sairastavilla potilailla) Aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN maksan metastaaseja sairastavilla potilailla) Kreatiniinin puhdistus (Ccr) ≥ 60 ml/min (11) Odotettu elossaolo ≥ 12 viikkoa. (12) Lisääntymiskykyiset mieskoehenkilöt ja lisääntymiskykyiset naiskoehenkilöt on sitouduttava käyttämään luotettavia ehkäisykeinoja tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisesta tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen 180 päivään asti. Lisääntymiskykyisten naiskoehenkilöiden on oltava negatiivinen veriraskauskokeen tulos ≤ 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.

Poissulkemiskriteerit:

• (1) Viimeisen 5 vuoden aikana on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia (mukaan lukien primaariset aivo- tai aivokalvoon liittyvät kasvaimet), mutta poislukien parannetut ihon basalisolukarsinoomat ja kohdunkaulan in situ -karsinoomat; (2) On aiemmin käyttänyt etailodriini-injektiota tai bevatsitsumabia; (3) Kuvantamistutkimuksissa näkyy kasvaimen tunkeutuminen suuriin verisuoniin, tai epäselvä raja verisuonten kanssa tai tutkijan arvion mukaan kasvain todennäköisesti tunkeutuu tärkeisiin verisuoniin ja aiheuttaa kuolettavan massiivisen verenvuodon tutkimuksen aikana (suuret rintakehän verisuonet sisältävät aortan runko, vasemman keuhkovaltimon, oikean keuhkovaltimon, 4 keuhkolaskimoa, yläsylkivaltimon, alasylkivaltimon ja aortan); (4) 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä on suoritettu suurten elinten leikkaus (poislukien biopsianäytteenotto) tai ollut merkittävä vamma, tai tutkimuksen aikana tarvitaan suunniteltu leikkaus; (5) On käyttänyt antimikrotubuluuslääkkeitä ja kokenut asteen 3 tai korkeampia vakavia hermostoon liittyviä haittavaikutuksia; (6) Mikä tahansa hoitamaton aivovamma, joka on suurempi kuin 2,0 cm, ellei tutkijan kanssa keskusteltu ja hyväksytty rekisteröintiin; (7) Jatkuva systeemisten kortikosteroidien käyttö aivometastaasien oireiden hallintaan, jossa kokonaispäiväannos >2 mg deksametasonia (tai vastaavaa). Kuitenkin krooninen vakaapitoisuus ≤ 2 mg deksametasonia (tai vastaavaa) päivässä voidaan keskustella ja hyväksyä tutkijan kanssa; (8) Mikä tahansa aivomuutos, joka vaatii välitöntä paikallishoitoa, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) muutoksen koon kasvu anatomisessa sijainnissa tai mahdollinen hoitoon liittyvä turvotus, joka voi aiheuttaa riskejä potilaalle (kuten aivorungon muutos). Paikallishoitoa saavat potilaat ovat tutkimukseen kelvollisia CNS-sisällyttämiskriteereissä kuvattujen kriteerien mukaisesti, perustuen aivojen MRI-muutosten vertailuun; (9) Enemmän kuin 2 kohtausta 4 viikkoa ennen tutkimukseen ottamista; (10) Huonosti hallittu verenpainetauti tai verenpaineen kriisin tai hyperten-siivisen enkefalopatian historia; (11) On ollut yskänveren historia 6 kuukautta ennen tutkimukseen ottamista tai on ollut todisteita verenvuototaipumuksesta tai merkittävästä hyytymishäiriöstä viimeisen kuukauden aikana; (12) Saa tällä hetkellä täysannosta varfariinia tai vastaavaa lääkitystä, tai on käyttänyt aspiriinia (325 mg/päivä) 10 päivän sisällä; (13) 28 päivän sisällä tai tutkimusjakson aikana odotetaan suoritettavan suuri leikkaus, avobiopsia tai merkittävä vamma; (14) On kokenut vakavia ruoansulatuskanavaan liittyviä myrkyllisyyksiä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta eikä ole toipunut tasolle 2 tai alemmas; tai on vahvistettu kliinisesti muihin hallitsemattomiin akuutteihin tai kroonisiin ruoansulatuskanavan sairauksiin; (15) On interstitiaalista keuhkosairautta, emfyseemaa, kroonista obstruktiivista keuhkosairautta, keuhkojen interstitiaalifibroosia, lääkeaineiden aiheuttamaa interstitiaalista keuhkosairautta tai sädekeuhkotautia tai niiden historiaa; tai on ollut hallitsemattomia hengityselinten oireita ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta; (16) On kliinisesti merkittäviä sydän- ja verisuonitauteja, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

  • On ollut sydämen vajaatoimintaa, sydänlihaksen iskemiaa tai sydäninfarktia, epävakaa rintakipua, rytmihäiriöitä ja New York Heart Associationin sydämen toimintaluokka III–IV 6 kuukauden sisällä tai tällä hetkellä;
  • On pitkittynyt QT/QTc-väli peruslinjalla tehdyssä elektrokardiogrammissa (QTcF: mies > 450 ms, nainen > 470 ms);
  • On vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 50 % peruslinjalla tehdyssä sydämen kaikukuvauksessa (ECHO);
  • On huonosti hallittu verenpainetauti (systolinen verenpaine ≥ 150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg) lääkehoidon jälkeen;
  • On aiempi historia angioplastiasta, sepelvaltimon ohitusleikkauksesta jne.; (17) On ≥ asteen 2 ääreishermostovaurioita tai tarvitsee hoitoa ≥ asteen 2 ihopoikkeavuuksille tai minkä tahansa aiemman syöpähoidon aiheuttaman myrkyllisyyden, joka ei ole palautunut CTCAE 5.0 arvioinnin tasolle ≤ 1 (poislukien asteen 2 hiuslähtö); (18) On psykoaktiivisten aineiden väärinkäyttöhistoriaa eikä pysty lopettamaan tai on mielenterveyden häiriö; (19) Raskaana olevat tai imettävät naiset; (20) Poissuljetaan kaikki ei-pahanlaatuiset systeemisairaudet (kuten sydän-, munuais-, maksasairaudet jne.), jotka voivat häiritä tai estää jatkohoitosuunnitelmaa; (21) Tunnettu tai epäilty allergia mille tahansa tutkimuslääkkeelle tai apuaineelle; (22) Ei pysty suorittamaan aivojen magneettikuvauksesta mistä tahansa syystä; (23) Mikä tahansa muu tila, jonka tutkija katsoo sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen; (24) Muut tilanteet, joissa kortikosteroidien käyttö on kielletty.