Jednoramenná, otevřená, klinická studie fáze II utidelonu a bevacizumabu s etoposidem nebo bez něj u pacientů s mozkovými metastázami maligních solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

• (1) Subjekty musí poskytnout informovaný souhlas před zahájením studie a dobrovolně podepsat písemný formulář informovaného souhlasu (ICF).

  (2) Věk 18–75 let bez ohledu na pohlaví. (3) Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) nebo malobuněčným karcinomem plic (SCLC): U NSCLC musí být patologický typ adenokarcinom. U pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivními citlivými mutacemi EGFR, fúzními mutacemi ALK, fúzními mutacemi ROS1, fúzními mutacemi RET, BRAF V600E nebo fúzními mutacemi NTRK musí mít onemocnění, které po adekvátní cílené terapii a alespoň jedné linii platinové chemoterapie progreduje, nebo musí být intoleranti k platinové terapii. Pacienti s NSCLC bez mutací řídících genů a pacienti s SCLC musí mít onemocnění, které po platinové chemoterapii s nebo bez inhibitorů PD-1/PD-L1 progreduje, nebo musí být intoleranti k výše uvedeným léčbám.

  (4) Stav výkonnosti (PS) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0–2. (5) Alespoň jeden měřitelný léze v centrálním nervovém systému. (6) Pacienti, kteří nebyli léčeni chemoterapií, radioterapií, chirurgií, cílenou terapií nebo imunoterapií do 4 týdnů před zařazením.

  (7) Všechny toxicity související s předchozí protinádorovou léčbou se musí zotavit na ≤ stupeň 1 (CTCAE v5.0), ale pacienti s alopecií jakéhokoli stupně mohou být do studie zařazeni.

  (8) U pacientů s metastázami CNS musí na základě screeningového magnetického rezonance mozku (MRI) splňovat jedno z následujících kritérií:

  1. Neléčené mozkové metastázy, které nevyžadují okamžitou lokální terapii.
  2. Dříve léčené mozkové metastázy s progresí potvrzenou vyšetřujícím lékařem po předchozí lokální terapii CNS a bez klinických projevů vyžadujících okamžitou lokální terapii.

  (9) Základní normální vyšetření krevního obrazu do 1 týdne před zařazením (na základě normálních hodnot laboratoře každého výzkumného centra): Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/l Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l Počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 10⁹/l Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl. Pacienti mohou dostat transfuzi nebo léčbu erytropoetinem, aby splnili toto kritérium.

  (10) Základní normální testy funkce jater a ledvin do 1 týdne před zařazením (na základě normálních hodnot laboratoře každého výzkumného centra): Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami) Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami) Clearance kreatininu (Ccr) ≥ 60 ml/min (11) Očekávané přežití ≥ 12 týdnů. (12) Mužští subjekty reprodukčního potenciálu a ženské subjekty plodného věku musí souhlasit s používáním spolehlivé antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu do 180 dnů po poslední dávce studijního léku. Ženské subjekty plodného věku musí mít negativní výsledek krevního těhotenského testu do ≤ 7 dnů před první dávkou studijního léku.

Kritéria pro vyloučení:

• (1) V posledních 5 letech měl jiné maligní nádory (včetně primárních nádorů souvisejících s mozkem nebo mozkovými plenami), s výjimkou vyléčeného bazocelulárního karcinomu kůže a karcinomu děložního hrdla in situ; (2) Dříve používal injekci etailodrinu nebo bevacizumab; (3) Zobrazovací metody ukazují invazi nádoru do hlavních cév, nebo nejasnou hranici s cévami, nebo vyšetřující lékař posoudí, že je vysoce pravděpodobné, že nádor během následujícího období studie napadne důležité cévy a způsobí fatální masivní krvácení (hlavní hrudní cévy zahrnují kmen aorty, levou plicní tepnu, pravou plicní tepnu, 4 plicní žíly, horní dutou žílu, dolní dutou žílu a aortu); (4) Do 4 týdnů před prvním použitím studijního léku podstoupil velkou operaci orgánů (kromě biopsie punkcí) nebo utrpěl významné trauma, nebo potřebuje během studie plánovanou operaci; (5) Použil anti-mikrotubulární léky a zažil závažné nežádoucí účinky související s nervovým systémem stupně 3 nebo vyššího; (6) Jakékoli neléčené poškození mozku větší než 2,0 cm, pokud není po diskusi a schválení vyšetřujícím lékařem povoleno k registraci; (7) Kontinuálně užívá systémové kortikosteroidy ke kontrole příznaků mozkových metastáz s celkovou denní dávkou >2 mg dexamethasonu (nebo ekvivalentu). Nicméně chronická stabilní dávka ≤ 2 mg dexamethasonu (nebo ekvivalentu) denně může být po diskusi a schválení vyšetřujícím lékařem povolena; (8) Jakákoli mozková léze, která vyžaduje okamžitou lokální léčbu, včetně (ale ne omezeno na) zvětšení léze v anatomické lokalizaci nebo možného léčbou souvisejícího edému, který může představovat rizika pro pacienta (jako je léze mozkového kmene). Pacienti podstupující lokální léčbu jsou způsobilí pro studii podle kritérií popsaných v kritériích pro zařazení CNS, na základě porovnání lézí na MRI mozku; (9) Měl více než 2 záchvaty do 4 týdnů před zařazením; (10) Špatně kontrolovaná hypertenze nebo anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie; (11) Měl anamnézu hemoptýzy do 6 měsíců před zařazením nebo měl důkazy o sklonu ke krvácení nebo významné poruše srážení během posledního měsíce; (12) V současnosti užívá plnou dávku warfarinu nebo ekvivalentního léku, nebo použil aspirin (325 mg/den) do 10 dnů; (13) Do 28 dnů nebo během studie očekává podstoupení velké operace, otevřené biopsie nebo významného traumatu; (14) Měl před první aplikací studijního léku závažnou toxicitu související s gastrointestinálním traktem a nezotavil se na stupeň 2 nebo nižší; nebo mu byla potvrzena klinicky jiná nekontrolovatelná akutní nebo chronická gastrointestinální onemocnění; (15) Měl intersticiální plicní onemocnění, emfyzém, chronickou obstrukční plicní nemoc, plicní intersticiální fibrózu, léky indukované intersticiální plicní onemocnění nebo radiační pneumonitidu nebo anamnézu těchto onemocnění; nebo měl před první aplikací studijního léku nekontrolovatelné respirační příznaky; (16) Měl klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale ne omezeno na:

  • Měl srdeční selhání, ischemii myokardu nebo infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, arytmii a funkci srdce podle New York Heart Association třídy III–IV do 6 měsíců nebo v současnosti;
  • Měl prodloužený QT/QTc interval na bazálním elektrokardiogramu (QTcF: muži > 450 ms, ženy > 470 ms);
  • Měl levostrannou ejekční frakci (LVEF) ≤ 50 % na bazální echokardiografii (ECHO);
  • Měl špatně kontrolovanou hypertenzi (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) po léčbě léky;
  • Měl v minulosti anamnézu angioplastiky, bypassu koronárních tepen atd.; (17) Měl ≥ stupeň 2 periferní neuropatie nebo potřebu léčby ≥ stupně 2 kožních abnormalit nebo jakoukoli toxicitu způsobenou předchozí protinádorovou léčbou, která se nezotavila na hodnocení CTCAE 5.0 ≤ stupeň 1 (kromě alopecie stupně 2); (18) Měl anamnézu zneužívání psychotropních látek a nebyl schopen přestat nebo měl duševní poruchu; (19) Těhotné nebo kojící ženy; (20) Vyloučit jakákoli nemaligní systémová onemocnění (jako jsou kardiovaskulární, renální, jaterní onemocnění atd.), která mohou interferovat nebo bránit následnému léčebnému plánu; (21) Známá nebo podezření na alergie na jakýkoli studijní lék nebo pomocnou látku; (22) Neschopnost podstoupit magnetickou rezonanci mozku z jakéhokoli důvodu; (23) Jakékoli další podmínky, které výzkumník považuje za nevhodné pro účast v této studii; (24) Jiné situace, kdy je použití kortikosteroidů zakázáno.