Jednoramienne, otwarte, badanie kliniczne fazy II dotyczące utidelonu i bewacyzumabu z etopozydem lub bez niego u pacjentów z przerzutami do mózgu pochodzącymi z litych nowotworów złośliwych

Kryteria włączenia:

• (1) Uczestnicy muszą wyrazić świadomą zgodę przed rozpoczęciem badania i dobrowolnie podpisać pisemną formularz świadomej zgody (ICF).

  (2) Wiek 18-75 lat, niezależnie od płci. (3) Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) lub drobnokomórkowym rakiem płuca (SCLC): W przypadku NSCLC typ patologiczny musi być gruczolakorakiem. Dla pacjentów z zaawansowanym NSCLC z pozytywnymi mutacjami wrażliwymi na EGFR, fuzjami ALK, fuzjami ROS1, fuzjami RET, BRAF V600E lub fuzjami NTRK, muszą oni doświadczyć progresji choroby po odpowiedniej terapii celowanej i co najmniej jednej linii chemioterapii opartej na platynie lub być nietolerującymi terapii opartej na platynie. Pacjenci z NSCLC bez mutacji genów napędowych i pacjenci z SCLC muszą doświadczyć progresji choroby po chemioterapii opartej na platynie z lub bez inhibitorów PD-1/PD-L1, lub być nietolerującymi powyższych terapii.

  (4) Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS): 0-2. (5) Co najmniej jedna mierzalna zmiana w ośrodkowym układzie nerwowym. (6) Pacjenci, którzy nie otrzymywali chemioterapii, radioterapii, chirurgii, terapii celowanej lub immunoterapii w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.

  (7) Wszystkie toksyczności związane z poprzednim leczeniem przeciwnowotworowym muszą ustąpić do ≤ stopnia 1 (CTCAE v5.0), ale pacjenci z łysieniem dowolnego stopnia mogą zostać włączeni do badania.

  (8) Dla pacjentów z przerzutami do OUN, na podstawie przesiewowego rezonansu magnetycznego mózgu (MRI), muszą spełniać jedno z następujących kryteriów:

  1. Nieleczone przerzuty do mózgu, które nie wymagają natychmiastowej terapii miejscowej.
  2. Wcześniej leczone przerzuty do mózgu, z progresją potwierdzoną przez badacza po poprzedniej miejscowej terapii ośrodkowego układu nerwowego i bez objawów klinicznych wymagających natychmiastowej terapii miejscowej.

  (9) Podstawowe prawidłowe badanie morfologii krwi w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją (na podstawie wartości normalnych laboratorium każdego ośrodka badawczego): Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/L, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Pacjenci mogą otrzymać transfuzję lub leczenie erytropoetyną, aby spełnić to kryterium.

  (10) Podstawowe prawidłowe badania czynności wątroby i nerek w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją (na podstawie wartości normalnych laboratorium każdego ośrodka badawczego): Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby), aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby), klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 60 ml/min (11) Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni. (12) Męscy uczestnicy zdolni do reprodukcji i żeńskie uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej antykoncepcji od podpisania formularza świadomej zgody do 180 dni po ostatniej dawce leku badawczego. Żeńskie uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego z krwi w ciągu ≤ 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.

Kryteria wyłączenia:

• (1) W ciągu ostatnich 5 lat, mieli inne nowotwory złośliwe (w tym pierwotne guzy mózgu lub związane z oponami mózgowymi), ale z wyłączeniem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry i raka szyjki macicy in situ; (2) Wcześniej stosowali zastrzyk etailodryny lub bewacyzumabu; (3) Obrazowanie wykazuje naciek guza na duże naczynia krwionośne lub niejasną granicę z naczyniami krwionośnymi lub ocenione przez badacza, że guz z dużym prawdopodobieństwem nacieka ważne naczynia krwionośne i może spowodować śmiertelne masywne krwawienie w trakcie dalszego okresu badania (główne naczynia klatki piersiowej obejmują pień aorty, tętnicę płucną lewą, tętnicę płucną prawą, 4 żyły płucne, żyłę główną górną, żyłę główną dolną i aortę); (4) W ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem leku badawczego, przeszli operację głównego narządu (z wyłączeniem biopsji nakłuciowej) lub doznali znacznego urazu, lub potrzebowali planowej operacji w trakcie badania; (5) Stosowali leki przeciw mikrotubulom i doświadczyli poważnych działań niepożądanych związanych z układem nerwowym stopnia 3 lub wyższego; (6) Jakiekolwiek nieleczone uszkodzenie mózgu większe niż 2,0 cm, chyba że omówione i zatwierdzone przez badacza do rejestracji; (7) Ciągłe stosowanie systemowych kortykosteroidów do kontroli objawów przerzutów do mózgu, z całkowitą dzienną dawką >2mg deksametazonu (lub równoważnika). Jednakże, stabilna dawka przewlekła ≤ 2mg deksametazonu (lub równoważnika) dziennie może być omówiona i zatwierdzona przez badacza; (8) Jakakolwiek zmiana mózgowa wymagająca natychmiastowej terapii miejscowej, w tym (ale nie ograniczając się do) zwiększenia rozmiaru zmiany w lokalizacji anatomicznej lub możliwego obrzęku związanego z leczeniem, który może stanowić ryzyko dla pacjenta (takie jak zmiana w pniu mózgu). Pacjenci otrzymujący terapię miejscową kwalifikują się do badania zgodnie z kryteriami opisanymi w kryteriach włączenia OUN, na podstawie porównania zmian w MRI mózgu; (9) Mieli więcej niż 2 napady padaczkowe w ciągu 4 tygodni przed rejestracją; (10) Niekontrolowane nadciśnienie lub historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej; (11) Mieli historię krwioplucia w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją lub mieli dowody na skłonność do krwawień lub znaczące zaburzenia krzepnięcia w ciągu ostatniego miesiąca; (12) Obecnie otrzymują pełną dawkę warfaryny lub równoważnego leku, lub stosowali aspirynę (325mg/dzień) w ciągu 10 dni; (13) W ciągu 28 dni lub w trakcie okresu badania, oczekuje się, że przejdą poważną operację, otwartą biopsję lub znaczący uraz; (14) Mieli ciężką toksyczność związaną z przewodem pokarmowym przed pierwszą dawką leku badawczego i nie ustąpiła do stopnia 2 lub poniżej; lub potwierdzono klinicznie inne niekontrolowane ostre lub przewlekłe choroby przewodu pokarmowego; (15) Mieli śródmiąższową chorobę płuc, rozedmę płuc, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, śródmiąższowe włóknienie płuc, polekową śródmiąższową chorobę płuc lub popromienne zapalenie płuc lub historię; lub mieli niekontrolowane objawy ze strony układu oddechowego przed pierwszą dawką leku badawczego; (16) Mieli klinicznie znaczące choroby sercowo-naczyniowe, w tym ale nie ograniczając się do:

  • Mieli niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, arytmię, i klasę czynnościową serca według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) III-IV w ciągu 6 miesięcy lub obecnie;
  • Mieli wydłużony odstęp QT/QTc w elektrokardiogramie wyjściowym (QTcF: mężczyźni > 450ms, kobiety > 470ms);
  • Mieli frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤ 50% w echokardiografii wyjściowej (ECHO);
  • Mieli niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg) po leczeniu farmakologicznym;
  • Mieli historię angioplastyki, pomostowania aortalno-wieńcowego itp. w przeszłości; (17) Mieli ≥ 2 stopień neuropatii obwodowej lub potrzebę leczenia ≥ 2 stopnia nieprawidłowości skóry lub jakiejkolwiek toksyczności spowodowanej poprzednim leczeniem przeciwnowotworowym, która nie ustąpiła do oceny CTCAE 5.0 ≤ poziomu 1 (z wyjątkiem łysienia stopnia 2); (18) Mieli historię nadużywania substancji psychotropowych i nie byli w stanie zaprzestać lub mieli zaburzenia psychiczne; (19) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; (20) Wyklucza się jakiekolwiek nienowotworowe choroby ogólnoustrojowe (takie jak choroby sercowo-naczyniowe, nerkowe, wątrobowe itp.), które mogą zakłócać lub utrudniać plan dalszego leczenia; (21) Znana lub podejrzewana alergia na jakikolwiek lek badawczy lub substancję pomocniczą; (22) Niemożliwość wykonania rezonansu magnetycznego mózgu z jakiegokolwiek powodu; (23) Jakiekolwiek inne warunki, które badacz uznaje za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu; (24) Inne sytuacje, w których stosowanie kortykosteroidów jest przeciwwskazane.