Un Estudio Clínico de Fase II, de Brazo Único y Abierto, de Utidelona y Bevacizumab con o sin Etopósido en Pacientes con Metástasis Cerebrales de Tumores Sólidos Malignos

Criterios de inclusión:

• (1) Los sujetos deben proporcionar consentimiento informado antes del ensayo y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado escrito (FCI).

  (2) Edad de 18 a 75 años, independientemente del género. (3) Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) o cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) confirmados histológica o citológicamente: Para el CPCNP, el tipo patológico debe ser adenocarcinoma. Para pacientes con CPCNP avanzado positivo para mutaciones sensibles de EGFR, fusiones de ALK, fusiones de ROS1, fusiones de RET, BRAF V600E o fusiones de NTRK, deben haber experimentado progresión de la enfermedad después de terapia dirigida adecuada y al menos una línea de quimioterapia basada en platino, o ser intolerantes a la terapia basada en platino. Los pacientes con CPCNP sin mutaciones del gen conductor y los pacientes con CPCP deben haber experimentado progresión de la enfermedad después de quimioterapia basada en platino con o sin inhibidores de PD-1/PD-L1, o ser intolerantes a los tratamientos anteriores.

  (4) Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2. (5) Al menos una lesión medible en el sistema nervioso central. (6) Pacientes que no han recibido quimioterapia, radioterapia, cirugía, terapia dirigida o inmunoterapia dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento.

  (7) Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento antitumoral previo deben haberse recuperado a ≤ Grado 1 (CTCAE v5.0), pero se permite la entrada al estudio a pacientes con alopecia de cualquier grado.

  (8) Para pacientes con metástasis en el SNC, basándose en la resonancia magnética (RM) cerebral de cribado, deben cumplir uno de los siguientes criterios:

  1. Metástasis cerebrales no tratadas que no requieran terapia local inmediata.
  2. Metástasis cerebrales tratadas previamente, con progresión confirmada por el investigador después de terapia local previa del sistema nervioso central, y sin manifestaciones clínicas que requieran terapia local inmediata.

  (9) Examen básico normal de hemograma dentro de 1 semana previa al reclutamiento (basado en los valores normales del laboratorio de cada centro de investigación): Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3.0 × 10⁹/L Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL. Los pacientes pueden recibir transfusión o tratamiento con eritropoyetina para cumplir este criterio.

  (10) Pruebas básicas normales de función hepática y renal dentro de 1 semana previa al reclutamiento (basado en los valores normales del laboratorio de cada centro de investigación): Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1.5 × límite superior normal (ULN) Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2.5 × ULN (≤ 5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas) Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 × ULN (≤ 5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas) Aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 60 ml/min (11) Supervivencia esperada ≥ 12 semanas. (12) Los sujetos masculinos con potencial reproductivo y las sujetos femeninas con potencial de embarazo deben acordar usar anticoncepción confiable desde la firma del consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Las sujetos femeninas con potencial de embarazo deben tener un resultado negativo de prueba de embarazo en sangre dentro de ≤ 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

• (1) Dentro de los últimos 5 años, haber tenido otros tumores malignos (incluyendo tumores cerebrales primarios o relacionados con las meninges), pero excluyendo carcinoma basocelular de piel curado y carcinoma in situ de cuello uterino; (2) Haber utilizado previamente inyección de etailodrina o bevacizumab; (3) Las imágenes muestran invasión tumoral de vasos sanguíneos principales, o límite poco claro con vasos sanguíneos o juzgado por el investigador que el tumor es altamente probable que invada vasos sanguíneos importantes y cause hemorragia masiva fatal durante el período de estudio posterior (vasos sanguíneos torácicos principales incluyendo tronco aórtico, arteria pulmonar izquierda, arteria pulmonar derecha, 4 venas pulmonares, vena cava superior, vena cava inferior y aorta); (4) Dentro de las 4 semanas antes del primer uso del fármaco del estudio, haber sido sometido a cirugía de órgano mayor (excluyendo punción biópsica) o haber tenido trauma significativo, o necesitar cirugía electiva durante el ensayo; (5) Haber usado fármacos anti-microtúbulos y experimentado reacciones adversas graves de grado 3 o superior relacionadas con el sistema nervioso; (6) Cualquier lesión cerebral no tratada mayor de 2.0 cm, a menos que sea discutida y aprobada por el investigador para registro; (7) Uso continuo de corticosteroides sistémicos para controlar síntomas de metástasis cerebral, con una dosis diaria total de >2mg de dexametasona (o equivalente). Sin embargo, la dosis crónica estable de ≤ 2mg de dexametasona (o equivalente) por día puede ser discutida y aprobada por el investigador; (8) Cualquier lesión cerebral que requiera tratamiento local inmediato, incluyendo (pero no limitado a) aumento del tamaño de la lesión en ubicación anatómica o posible edema relacionado con el tratamiento que pueda suponer riesgos para el paciente (como lesión del tronco cerebral). Los pacientes que reciben tratamiento local son elegibles para el estudio según los criterios descritos en los criterios de inclusión del SNC, basándose en la comparación de lesiones de RM cerebral; (9) Haber tenido más de 2 convulsiones dentro de las 4 semanas antes del reclutamiento; (10) Hipertensión mal controlada o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; (11) Haber tenido antecedentes de hemoptisis dentro de los 6 meses antes del reclutamiento o haber tenido evidencia de tendencia hemorrágica o disfunción significativa de la coagulación dentro del último mes; (12) Actualmente recibiendo warfarina a dosis completa o medicación equivalente, o usando aspirina (325mg/día) dentro de 10 días; (13) Dentro de 28 días o durante el período de estudio, se espera someterse a cirugía mayor, biopsia abierta o trauma significativo; (14) Haber tenido toxicidad gastrointestinal grave antes de la primera administración del fármaco del estudio y no haberse recuperado a grado 2 o inferior; o haber sido confirmado tener otras enfermedades gastrointestinales agudas o crónicas clínicamente incontrolables; (15) Haber tenido enfermedad pulmonar intersticial, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos o neumonitis por radiación o antecedentes; o haber tenido síntomas respiratorios incontrolables antes de la primera administración del fármaco del estudio; (16) Haber tenido enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo pero no limitado a:

  • Haber tenido insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica o infarto de miocardio, angina inestable, arritmia, y clase de función cardíaca III-IV de la New York Heart Association dentro de 6 meses o actualmente;
  • Haber tenido un intervalo QT/QTc prolongado en electrocardiograma basal (QTcF: hombre > 450ms, mujer > 470ms);
  • Haber tenido fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 50% en ecocardiografía basal (ECO);
  • Haber tenido hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) después del tratamiento farmacológico;
  • Haber tenido antecedentes de angioplastia, cirugía de bypass coronario, etc. en el pasado; (17) Haber tenido ≥ grado 2 neuropatía periférica o necesidad de tratamiento de ≥ grado 2 anomalías cutáneas o cualquier toxicidad causada por tratamiento antitumoral previo que no se haya recuperado a evaluación CTCAE 5.0 grado ≤ 1 nivel (excepto alopecia grado 2); (18) Haber tenido antecedentes de abuso de sustancias de fármacos psicotrópicos y ser incapaz de dejarlo o tener un trastorno mental; (19) Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia; (20) Excluir cualquier enfermedad sistémica no maligna (como enfermedades cardiovasculares, renales, hepáticas, etc.) que pueda interferir o dificultar el plan de tratamiento de seguimiento; (21) Alergias conocidas o sospechadas a cualquier fármaco del estudio o excipiente; (22) Incapacidad para someterse a resonancia magnética cerebral por cualquier razón; (23) Cualquier otra condición que el investigador considere inapropiada para participar en este ensayo; (24) Otras situaciones donde el uso de corticosteroides está prohibido.