Eine einarmige, offene, Phase-II-Studie mit Utidelon und Bevacizumab mit oder ohne Etoposid bei Patienten mit Hirnmetastasen von malignen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• (1) Die Probanden müssen vor der Studie eine informierte Einwilligung geben und freiwillig das schriftliche Einwilligungsformular (ICF) unterzeichnen.

  (2) Alter 18–75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht. (3) Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) oder kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC): Bei NSCLC muss der pathologische Typ Adenokarzinom sein. Bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die positiv für EGFR-sensitiven Mutationen, ALK-Fusionsmutationen, ROS1-Fusionsmutationen, RET-Fusionsmutationen, BRAF V600E oder NTRK-Fusionsmutationen sind, muss nach adäquater zielgerichteter Therapie und mindestens einer Linie platinbasierter Chemotherapie ein Krankheitsfortschritt aufgetreten sein, oder sie müssen eine Unverträglichkeit gegenüber platinbasierter Therapie aufweisen. Patienten mit NSCLC ohne Treibergenmutationen und SCLC-Patienten müssen nach platinbasierter Chemotherapie mit oder ohne PD-1/PD-L1-Inhibitoren einen Krankheitsfortschritt erlebt haben oder gegenüber den oben genannten Behandlungen intolerant sein.

  (4) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status (PS): 0–2. (5) Mindestens eine messbare Läsion im Zentralnervensystem. (6) Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme keine Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie erhalten haben.

  (7) Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit vorheriger Antitumortherapie müssen auf ≤ Grad 1 (CTCAE v5.0) zurückgegangen sein, aber Patienten mit Alopezie jeglichen Grades dürfen an der Studie teilnehmen.

  (8) Für Patienten mit ZNS-Metastasen müssen sie basierend auf dem Screening-MRT des Gehirns eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Unbehandelte Hirnmetastasen, die keine sofortige lokale Therapie erfordern.
  2. Zuvor behandelte Hirnmetastasen, bei denen der Prüfarzt nach vorheriger lokaler ZNS-Therapie einen Fortschritt bestätigt hat und ohne klinische Manifestationen, die eine sofortige lokale Therapie erfordern.

  (9) Grundlegend normale Blutuntersuchung innerhalb von 1 Woche vor der Aufnahme (basierend auf den Normalwerten des Labors jedes Studienzentrums): Leukozytenzahl (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL. Patienten können Transfusionen oder Erythropoetin-Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen.

  (10) Grundlegend normale Leber- und Nierenfunktionstests innerhalb von 1 Woche vor der Aufnahme (basierend auf den Normalwerten des Labors jedes Studienzentrums): Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen), Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 60 ml/min (11) Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen. (12) Männliche Probanden mit Fortpflanzungspotenzial und weibliche Probanden mit Kinderwunsch müssen von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Weibliche Probanden mit Kinderwunsch müssen innerhalb von ≤ 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negatives Blut-Schwangerschaftstestergebnis haben.

Ausschlusskriterien:

• (1) Innerhalb der letzten 5 Jahre andere bösartige Tumore (einschließlich primärer Hirn- oder meningealer Tumore) gehabt, jedoch mit Ausnahme von geheiltem Basalzellkarzinom der Haut und Zervixkarzinom in situ; (2) Zuvor Etailodrin-Injektion oder Bevacizumab verwendet; (3) Bildgebung zeigt Tumoreinbruch in große Blutgefäße oder unklare Grenze zu Blutgefäßen oder nach Einschätzung des Prüfarztes hohe Wahrscheinlichkeit, dass der Tumor wichtige Blutgefäße infiltriert und während der weiteren Studiendauer tödliche massive Blutungen verursacht (große thorakale Blutgefäße einschließlich Aortenstamm, linke Lungenarterie, rechte Lungenarterie, 4 Lungenvenen, obere Hohlvene, untere Hohlvene und Aorta); (4) Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments größere Organschirurgie (ohne Biopsiepunktion) durchgeführt oder signifikantes Trauma erlitten oder während der Studie geplante Operation benötigt; (5) Anti-Mikrotubuli-Medikamente verwendet und Grad-3- oder höhere schwere unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit dem Nervensystem erlebt; (6) Jede unbehandelte Hirnverletzung größer als 2,0 cm, es sei denn, mit dem Prüfarzt besprochen und für die Registrierung genehmigt; (7) Kontinuierliche systemische Kortikosteroidanwendung zur Kontrolle von Hirnmetastasensymptomen mit einer täglichen Gesamtdosis von >2 mg Dexamethason (oder Äquivalent). Jedoch kann die chronische stabile Dosis von ≤ 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent) pro Tag mit dem Prüfarzt besprochen und genehmigt werden; (8) Jede Hirnläsion, die eine sofortige lokale Behandlung erfordert, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) vergrößerte Läsion in anatomischer Lage oder mögliches behandlungsbedingtes Ödem, das Risiken für den Patienten darstellen könnte (wie Hirnstammläsion). Patienten, die lokale Behandlung erhalten, sind gemäß den in den ZNS-Einschlusskriterien beschriebenen Kriterien basierend auf dem Vergleich von Hirn-MRT-Läsionen für die Studie geeignet; (9) Mehr als 2 Anfälle innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme; (10) Schlecht kontrollierter Bluthochdruck oder Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie; (11) Hämoptyse-Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme oder Hinweise auf Blutungsneigung oder signifikante Gerinnungsstörung im letzten Monat; (12) Derzeit Voll-Dosis Warfarin oder gleichwertige Medikation oder Aspirin (325 mg/Tag) innerhalb von 10 Tagen; (13) Innerhalb von 28 Tagen oder während der Studienperiode geplante größere Operation, offene Biopsie oder signifikantes Trauma; (14) Schwere gastrointestinale Toxizität vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und nicht auf Grad 2 oder darunter zurückgegangen; oder klinisch andere unkontrollierbare akute oder chronische gastrointestinale Erkrankungen bestätigt; (15) Interstitielle Lungenerkrankung, Emphysem, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Lungeninterstitiumfibrose, medikamenteninduzierte interstitielle Lungenerkrankung oder Strahlenpneumonitis-Erkrankung oder -Vorgeschichte; oder unkontrollierbare respiratorische Symptome vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments; (16) Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf:

  • Herzinsuffizienz, Myokardischämie oder Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Arrhythmie und New York Heart Association Herzfunktionsklasse III–IV innerhalb von 6 Monaten oder derzeit;
  • Verlängertes QT/QTc-Intervall im Basis-Elektrokardiogramm (QTcF: männlich > 450 ms, weiblich > 470 ms);
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 % im Basis-Echokardiogramm (ECHO);
  • Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) nach medikamentöser Behandlung;
  • Vorgeschichte von Angioplastie, Koronararterien-Bypass-Operation usw. in der Vergangenheit; (17) ≥ Grad-2 periphere Neuropathie oder Behandlungsbedarf für ≥ Grad-2 Hautanomalien oder jegliche Toxizität durch vorherige Antitumortherapie, die nicht auf CTCAE 5.0 Grad-Bewertung ≤ 1 zurückgegangen ist (außer Grad-2 Haarausfall); (18) Vorgeschichte von Substanzmissbrauch psychotroper Medikamente und nicht in der Lage aufzuhören oder psychische Störung; (19) Schwangere oder stillende Frauen; (20) Ausschluss jeglicher nicht-maligner systemischer Erkrankungen (wie kardiovaskuläre, renale, hepatische Erkrankungen usw.), die den Behandlungsplan beeinträchtigen oder behindern könnten; (21) Bekannte oder vermutete Allergien gegen jegliches Studienmedikament oder Hilfsstoff; (22) Aus irgendeinem Grund nicht in der Lage, Hirn-Magnetresonanztomographie durchzuführen; (23) Jegliche anderen Umstände, die der Prüfarzt für ungeeignet hält, an dieser Studie teilzunehmen; (24) Andere Situationen, in denen die Verwendung von Kortikosteroiden verboten ist.