悪性固形腫瘍の脳転移患者におけるUtideloneおよびベバシズマブにエトポシドの併用または非併用の単群非盲検第II相臨床試験

適格基準：

• (1) 被験者は治験前にインフォームド・コンセントを提供し、書面によるインフォームド・コンセント書（ICF）に自発的に署名すること。

  (2) 年齢18～75歳、性別不問。 (3) 組織学的または細胞学的に確認された非小細胞肺がん（NSCLC）または小細胞肺がん（SCLC）の患者：NSCLCの場合、病理学的タイプは腺がんでなければならない。 EGFR感受性変異、ALK融合変異、ROS1融合変異、RET融合変異、BRAF V600E、またはNTRK融合変異陽性の進行NSCLC患者は、十分な標的療法および少なくとも1ラインのプラチナ製剤を含む化学療法後に疾患進行を経験しているか、またはプラチナ療法に不耐性でなければならない。 ドライバー遺伝子変異のないNSCLC患者およびSCLC患者は、PD-1/PD-L1阻害剤の有無にかかわらずプラチナ製剤を含む化学療法後に疾患進行を経験しているか、または上記治療に不耐性でなければならない。

  (4) Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance status（PS）：0-2。 (5) 中枢神経系に少なくとも1つの測定可能な病変があること。 (6) 登録前4週間以内に化学療法、放射線療法、手術、標的療法、または免疫療法を受けていないこと。

  (7) 以前の抗腫瘍治療に関連するすべての有害事象は、CTCAE v5.0のグレード1以下に回復していること（ただし、任意のグレードの脱毛症の患者は研究参加が許可される）。

  (8) CNS転移のある患者は、スクリーニング時の脳磁気共鳴画像法（MRI）に基づき、以下の基準のいずれかを満たすこと：

  1. 即時の局所療法を必要としない未治療の脳転移。
  2. 以前に治療された脳転移で、以前の中枢神経系局所療法後に研究者によって進行が確認され、即時の局所療法を必要とする臨床症状がないこと。

  (9) 登録前1週間以内の基本的な正常血液検査（各研究施設の検査室の基準値に基づく）：白血球数（WBC）≥ 3.0 × 10⁹/L、好中球絶対数（ANC）≥ 1.5 × 10⁹/L、血小板数（PLT）≥ 100 × 10⁹/L、ヘモグロビン≥ 9.0 g/dL。 この基準を満たすために輸血またはエリスロポエチン治療を受けることが許可される。

  (10) 登録前1週間以内の基本的な正常肝・腎機能検査（各研究施設の検査室の基準値に基づく）：総ビリルビン（TBIL）≤ 1.5 × 正常上限（ULN）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤ 2.5 × ULN（肝転移患者では≤ 5 × ULN）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤ 2.5 × ULN（肝転移患者では≤ 5 × ULN）、クレアチニンクリアランス（Ccr）≥ 60 ml/min。(11) 予想生存期間≥ 12週間。 (12) 生殖可能な男性被験者および妊娠可能な女性被験者は、インフォームド・コンセント書署名時から最終研究薬投与後180日まで、確実な避妊法を使用することに同意すること。 妊娠可能な女性被験者は、初回研究薬投与前≤7日以内に血液妊娠検査で陰性結果であること。

除外基準：

• (1) 過去5年以内に他の悪性腫瘍（原発性脳または髄膜関連腫瘍を含む）の既往があるが、治癒した皮膚基底細胞癌および子宮頸部上皮内腫瘍を除く；(2) エタイロドリン注射またはベバシズマブの既往使用歴がある；(3) 画像所見で腫瘍の主要血管への浸潤、または血管との境界不明瞭、または研究者の判断でその後の研究期間中に腫瘍が重要血管に浸潤し致命的な大量出血を引き起こす可能性が高いと判断される場合（主要胸部血管には大動脈幹、左肺動脈、右肺動脈、4本の肺静脈、上大静脈、下大静脈および大動脈を含む）；(4) 初回研究薬使用前4週間以内に主要臓器の手術（生検穿刺を除く）または重大な外傷を経験した、または試験期間中に予定手術が必要である；(5) 抗微小管薬を使用し、神経系に関連するグレード3以上の重篤な有害事象を経験した；(6) 未治療の2.0 cmを超える脳損傷がある場合、研究者との協議および登録承認がない限り；(7) 脳転移症状をコントロールするために全身性コルチコステロイドを継続使用し、1日総量がデキサメタゾン2mg（または同等量）を超えること。 ただし、1日あたりデキサメタゾン≤2mg（または同等量）の慢性安定投与は、研究者との協議および承認が可能である；(8) 即時の局所治療を必要とする脳病変がある場合、これには（限定されないが）解剖学的部位での病変増大、または患者にリスクをもたらす可能性のある治療関連浮腫（脳幹病変など）を含む。 局所治療を受けた患者は、CNS適格基準に記載の基準に基づき、脳MRI病変の比較により研究適格となる；(9) 登録前4週間以内に2回以上の発作を経験した；(10) コントロール不良の高血圧、または高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴がある；(11) 登録前6ヶ月以内に喀血の既往歴がある、または過去1ヶ月以内に出血傾向または著明な凝固異常の証拠がある；(12) 現在フルドースのワルファリンまたは同等薬を投与中である、または10日以内にアスピリン（325mg/日）を使用した；(13) 28日以内または研究期間中に、大手術、開腹生検または重大な外傷を予定している；(14) 初回研究薬投与前までに重度の消化器関連有害事象を経験し、グレード2以下に回復していない、または臨床的に他の制御不能な急性または慢性消化器疾患が確認されている；(15) 間質性肺疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、薬剤性間質性肺疾患または放射線肺炎の疾患または既往歴がある、または初回研究薬投与前までに制御不能な呼吸器症状がある；(16) 臨床的に有意な心血管疾患がある場合、これには以下が含まれるが限定されない：

  • 6ヶ月以内または現在、心不全、心筋虚血または心筋梗塞、不安定狭心症、不整脈、ニューヨーク心臓協会心機能分類III-IV度がある；
  • ベースライン心電図でQT/QTc間隔延長がある（QTcF：男性＞450ms、女性＞470ms）；
  • ベースライン心エコー検査で左室駆出率（LVEF）≤ 50%である；
  • 薬物治療後もコントロール不良の高血圧（収縮期血圧≥ 150 mmHgまたは拡張期血圧≥ 100 mmHg）がある；
  • 過去に血管形成術、冠動脈バイパス手術などの既往歴がある；(17) ≥グレード2の末梢神経障害、または≥グレード2の皮膚異常の治療が必要、または以前の抗腫瘍治療による毒性がCTCAE 5.0グレード評価≤1レベルに回復していない（グレード2の脱毛症を除く）；(18) 精神作用薬の物質乱用歴があり中止できない、または精神障害がある；(19) 妊娠中または授乳中の女性；(20) 追跡治療計画を妨げる可能性のある非悪性全身性疾患（心血管、腎臓、肝臓疾患など）がある場合を除外する；(21) いずれかの研究薬または賦形剤に対する既知または疑わしいアレルギーがある；(22) 何らかの理由で脳磁気共鳴画像法を受けられない；(23) 研究者が本試験参加に不適切と判断するその他の状態がある；(24) コルチコステロイド使用が禁忌であるその他の状況。