Une étude clinique de phase II, monobras, ouverte, de l'utidélone et du bévacizumab avec ou sans étoposide chez des patients présentant des métastases cérébrales de tumeurs solides malignes

Critères d'inclusion :

• (1) Les sujets doivent fournir un consentement éclairé avant l'essai et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé écrit (FCI).

  (2) Âge de 18 à 75 ans, quel que soit le sexe. (3) Patients avec un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ou un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) confirmé histologiquement ou cytologiquement : Pour le CPNPC, le type pathologique doit être un adénocarcinome. Pour les patients atteints de CPNPC avancé positif pour les mutations sensibles de l'EGFR, les mutations de fusion ALK, les mutations de fusion ROS1, les mutations de fusion RET, BRAF V600E, ou les mutations de fusion NTRK, ils doivent avoir connu une progression de la maladie après une thérapie ciblée adéquate et au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine, ou être intolérants à la thérapie à base de platine. Les patients atteints de CPNPC sans mutations du gène pilote et les patients atteints de CPPC doivent avoir connu une progression de la maladie après une chimiothérapie à base de platine avec ou sans inhibiteurs de PD-1/PD-L1, ou être intolérants aux traitements ci-dessus.

  (4) État de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0-2. (5) Au moins une lésion mesurable dans le système nerveux central. (6) Patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, thérapie ciblée ou immunothérapie dans les 4 semaines précédant l'inclusion.

  (7) Toutes les toxicités liées au traitement anti-tumoral précédent doivent être revenues à ≤ Grade 1 (CTCAE v5.0), mais les patients avec une alopécie de tout grade sont autorisés à participer à l'étude.

  (8) Pour les patients avec des métastases du SNC, basé sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale de dépistage, ils doivent répondre à l'un des critères suivants :

  1. Métastases cérébrales non traitées ne nécessitant pas de traitement local immédiat.
  2. Métastases cérébrales précédemment traitées, avec une progression confirmée par l'investigateur après un traitement local du système nerveux central précédent, et sans manifestation clinique nécessitant un traitement local immédiat.

  (9) Examen sanguin de base normal dans la semaine précédant l'inclusion (basé sur les valeurs normales du laboratoire de chaque centre de recherche) : Numération des globules blancs (GB) ≥ 3,0 × 10⁹/L, numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L, numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. Les patients peuvent recevoir une transfusion ou un traitement à l'érythropoïétine pour répondre à ce critère.

  (10) Tests de base normaux de la fonction hépatique et rénale dans la semaine précédant l'inclusion (basé sur les valeurs normales du laboratoire de chaque centre de recherche) : Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les patients avec métastases hépatiques), aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les patients avec métastases hépatiques), clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 60 ml/min. (11) Survie attendue ≥ 12 semaines. (12) Les sujets masculins ayant un potentiel reproducteur et les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception fiable depuis la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sanguin dans les ≤ 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion :

• (1) Dans les 5 dernières années, avoir eu d'autres tumeurs malignes (y compris les tumeurs primaires cérébrales ou méningées), mais à l'exclusion du carcinome basocellulaire cutané guéri et du carcinome in situ du col de l'utérus ; (2) Avoir utilisé auparavant une injection d'étailodrine ou du bévacizumab ; (3) L'imagerie montre une invasion tumorale des principaux vaisseaux sanguins, ou une frontière floue avec les vaisseaux sanguins ou jugé par l'investigateur que la tumeur est très susceptible d'envahir des vaisseaux sanguins importants et de provoquer une hémorragie massive fatale pendant la période d'étude ultérieure (les principaux vaisseaux thoraciques incluant le tronc aortique, l'artère pulmonaire gauche, l'artère pulmonaire droite, les 4 veines pulmonaires, la veine cave supérieure, la veine cave inférieure et l'aorte) ; (4) Dans les 4 semaines avant la première utilisation du médicament à l'étude, avoir subi une chirurgie d'un organe majeur (excluant la ponction-biopsie) ou avoir eu un traumatisme important, ou nécessiter une chirurgie élective pendant l'essai ; (5) Avoir utilisé des médicaments anti-microtubules et avoir connu des réactions indésirables graves de grade 3 ou supérieur liées au système nerveux ; (6) Toute lésion cérébrale non traitée de plus de 2,0 cm, sauf si discuté et approuvé par l'investigateur pour l'inscription ; (7) Utilisation continue de corticostéroïdes systémiques pour contrôler les symptômes des métastases cérébrales, avec une dose quotidienne totale > 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent). Cependant, la dose stable chronique de ≤ 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent) par jour peut être discutée et approuvée par l'investigateur ; (8) Toute lésion cérébrale nécessitant un traitement local immédiat, incluant (mais sans s'y limiter) une augmentation de la taille de la lésion dans l'emplacement anatomique ou un œdème possible lié au traitement pouvant poser des risques au patient (comme une lésion du tronc cérébral). Les patients recevant un traitement local sont éligibles pour l'étude selon les critères décrits dans les critères d'inclusion du SNC, basé sur la comparaison des lésions à l'IRM cérébrale ; (9) Avoir eu plus de 2 crises d'épilepsie dans les 4 semaines avant l'inclusion ; (10) Hypertension mal contrôlée ou antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive ; (11) Avoir eu des antécédents d'hémoptysie dans les 6 mois avant l'inclusion ou avoir des preuves de tendance hémorragique ou de trouble de la coagulation significatif dans le mois passé ; (12) Recevoir actuellement de la warfarine à pleine dose ou un médicament équivalent, ou avoir utilisé de l'aspirine (325 mg/jour) dans les 10 derniers jours ; (13) Dans les 28 jours ou pendant la période d'étude, prévoir de subir une chirurgie majeure, une biopsie ouverte ou un traumatisme important ; (14) Avoir eu une toxicité gastro-intestinale sévère avant la première administration du médicament à l'étude et ne pas être revenue au grade 2 ou inférieur ; ou avoir été confirmé comme ayant d'autres maladies gastro-intestinales aiguës ou chroniques cliniquement incontrôlables ; (15) Avoir une maladie pulmonaire interstitielle, de l'emphysème, une maladie pulmonaire obstructive chronique, une fibrose pulmonaire interstitielle, une maladie pulmonaire interstitielle médicamenteuse ou une pneumopathie radique ou des antécédents ; ou avoir des symptômes respiratoires incontrôlables avant la première administration du médicament à l'étude ; (16) Avoir des maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, incluant mais sans s'y limiter à :

  • Avoir eu une insuffisance cardiaque, une ischémie myocardique ou un infarctus du myocarde, une angine instable, une arythmie, et une classe de fonction cardiaque de la New York Heart Association III-IV dans les 6 derniers mois ou actuellement ;
  • Avoir un intervalle QT/QTc prolongé sur l'électrocardiogramme de base (QTcF : homme > 450 ms, femme > 470 ms) ;
  • Avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 % sur l'échocardiographie de base (ÉCHO) ;
  • Avoir une hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) après traitement médicamenteux ;
  • Avoir des antécédents d'angioplastie, de pontage aorto-coronarien, etc. dans le passé ; (17) Avoir une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 ou nécessitant un traitement pour des anomalies cutanées de grade ≥ 2 ou toute toxicité causée par un traitement anti-tumoral précédent qui n'est pas revenue au niveau d'évaluation CTCAE 5.0 ≤ 1 (sauf une alopécie de grade 2) ; (18) Avoir des antécédents d'abus de substances psychotropes et être incapable d'arrêter ou avoir un trouble mental ; (19) Femmes enceintes ou allaitantes ; (20) Exclure toute maladie systémique non maligne (comme des maladies cardiovasculaires, rénales, hépatiques, etc.) qui peut interférer avec ou entraver le plan de traitement de suivi ; (21) Allergies connues ou suspectées à tout médicament à l'étude ou excipient ; (22) Incapable de subir une imagerie par résonance magnétique cérébrale pour toute raison ; (23) Toute autre condition que le chercheur juge inappropriée pour participer à cet essai ; (24) Autres situations où l'utilisation de corticostéroïdes est interdite.