Однорукавное, открытое, исследование II фазы клинического исследования утиделона и бевацизумаба с этопозидом или без него у пациентов с метастазами в головной мозг от злокачественных солидных опухолей

Критерии включения:

• (1) Субъекты должны предоставить информированное согласие до начала исследования и добровольно подписать письменную форму информированного согласия (ИС).

  (2) Возраст 18-75 лет, независимо от пола. (3) Пациенты с гистологически или цитологически подтверждённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) или мелкоклеточным раком лёгкого (МРЛ): Для НМРЛ патологический тип должен быть аденокарциномой. Для пациентов с распространённым НМРЛ, положительным по чувствительным мутациям EGFR, слияниям ALK, слияниям ROS1, слияниям RET, BRAF V600E или слияниям NTRK, должно наблюдаться прогрессирование заболевания после адекватной таргетной терапии и как минимум одной линии платиносодержащей химиотерапии, либо должна быть непереносимость платиновой терапии. Пациенты с НМРЛ без мутаций драйверных генов и пациенты с МРЛ должны иметь прогрессирование заболевания после платиносодержащей химиотерапии с ингибиторами PD-1/PD-L1 или без них, либо быть нетерпимыми к вышеуказанным методам лечения.

  (4) Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): 0-2. (5) Наличие хотя бы одного измеримого поражения в центральной нервной системе. (6) Пациенты, которые не получали химиотерапию, лучевую терапию, хирургическое вмешательство, таргетную терапию или иммунотерапию в течение 4 недель до включения в исследование.

  (7) Все токсичности, связанные с предыдущим противоопухолевым лечением, должны были восстановиться до уровня ≤ 1 степени (CTCAE v5.0), однако пациенты с алопецией любой степени допускаются к участию в исследовании.

  (8) Для пациентов с метастазами в ЦНС, на основании скрининговой магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, они должны соответствовать одному из следующих критериев:

  1. Непролеченные метастазы в головном мозге, не требующие немедленной локальной терапии.
  2. Ранее пролеченные метастазы в головном мозге, с прогрессированием, подтверждённым исследователем после предыдущей локальной терапии центральной нервной системы, и без клинических проявлений, требующих немедленной локальной терапии.

  (9) Базовое нормальное исследование общего анализа крови в течение 1 недели до включения (на основе нормальных значений лаборатории каждого исследовательского центра): Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/л Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/л Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100 × 10⁹/л Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл. Пациенты могут получать переливание крови или лечение эритропоэтином для соответствия этому критерию.

  (10) Базовое нормальное исследование функции печени и почек в течение 1 недели до включения (на основе нормальных значений лаборатории каждого исследовательского центра): Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень) Клиренс креатинина (Ccr) ≥ 60 мл/мин (11) Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель. (12) Мужчины-субъекты репродуктивного потенциала и женщины-субъекты детородного потенциала должны согласиться на использование надёжной контрацепции с момента подписания информированного согласия до 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. Женщины-субъекты детородного потенциала должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность в течение ≤ 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

• (1) В течение последних 5 лет имели другие злокачественные опухоли (включая первичные опухоли головного мозга или связанные с мозговыми оболочками), за исключением излеченного базальноклеточного рака кожи и рака шейки матки in situ; (2) Ранее использовали инъекцию этаилодрина или бевацизумаб; (3) Визуализация показывает инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды, или нечёткую границу с сосудами, либо, по мнению исследователя, высока вероятность того, что опухоль проникнет в важные кровеносные сосуды и вызовет смертельное массивное кровотечение в течение последующего периода исследования (крупные грудные сосуды включают ствол аорты, левую лёгочную артерию, правую лёгочную артерию, 4 лёгочные вены, верхнюю полую вену, нижнюю полую вену и аорту); (4) В течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата перенесли операцию на крупных органах (за исключением биопсии/пункции) или имели значительную травму, либо требуется плановая операция во время исследования; (5) Использовали антимикротрубочные препараты и испытывали серьёзные нежелательные реакции, связанные с нервной системой, 3 степени или выше; (6) Любое непролеченное поражение головного мозга размером более 2,0 см, если только не обсуждено и не одобрено исследователем для регистрации; (7) Постоянное использование системных кортикостероидов для контроля симптомов метастазов в головной мозг, с общей суточной дозой >2 мг дексаметазона (или эквивалента). Однако хроническая стабильная доза ≤ 2 мг дексаметазона (или эквивалента) в день может быть обсуждена и одобрена исследователем; (8) Любое поражение головного мозга, требующее немедленного локального лечения, включая (но не ограничиваясь) увеличение размера поражения в анатомической локализации или возможный связанный с лечением отёк, который может представлять риски для пациента (например, поражение ствола головного мозга). Пациенты, получающие локальное лечение, имеют право на участие в исследовании в соответствии с критериями, описанными в критериях включения по ЦНС, на основе сравнения поражений по данным МРТ головного мозга; (9) Имели более 2 судорожных припадков в течение 4 недель до включения; (10) Плохо контролируемая гипертензия или история гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии; (11) Имели историю кровохарканья в течение 6 месяцев до включения или имели признаки склонности к кровотечениям или значительного нарушения свёртываемости крови в течение последнего месяца; (12) В настоящее время получают полную дозу варфарина или эквивалентного препарата, или использовали аспирин (325 мг/день) в течение 10 дней; (13) В течение 28 дней или в период исследования планируется проведение крупной операции, открытой биопсии или значительной травмы; (14) Имели тяжёлую желудочно-кишечную токсичность до первого введения исследуемого препарата и не восстановились до 2 степени или ниже; или было подтверждено клинически другими неконтролируемыми острыми или хроническими желудочно-кишечными заболеваниями; (15) Имели интерстициальное заболевание лёгких, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь лёгких, лёгочный интерстициальный фиброз, лекарственное интерстициальное заболевание лёгких или лучевую пневмонию в анамнезе; или имели неконтролируемые симптомы со стороны дыхательной системы до первого введения исследуемого препарата; (16) Имели клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь:

  • Имели сердечную недостаточность, ишемию миокарда или инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аритмию и функциональный класс сердечной недостаточности по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) III-IV в течение 6 месяцев или в настоящее время;
  • Имели удлинённый интервал QT/QTc на исходной электрокардиограмме (QTcF: мужчины > 450 мс, женщины > 470 мс);
  • Имели фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50% на исходной эхокардиографии (ЭхоКГ);
  • Имели плохо контролируемую гипертензию (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.) после медикаментозного лечения;
  • Имели в анамнезе ангиопластику, коронарное шунтирование и т.д.; (17) Имели периферическую нейропатию ≥ 2 степени или необходимость лечения кожных аномалий ≥ 2 степени или любую токсичность, вызванную предыдущим противоопухолевым лечением, которая не восстановилась до уровня оценки по CTCAE 5.0 ≤ 1 (за исключением алопеции 2 степени); (18) Имели в анамнезе злоупотребление психотропными веществами и не могли отказаться или имели психическое расстройство; (19) Беременные или кормящие женщины; (20) Исключаются любые незлокачественные системные заболевания (такие как сердечно-сосудистые, почечные, печёночные заболевания и т.д.), которые могут мешать или препятствовать последующему плану лечения; (21) Известная или предполагаемая аллергия на любой исследуемый препарат или вспомогательное вещество; (22) Невозможность проведения магнитно-резонансной томографии головного мозга по любой причине; (23) Любые другие состояния, которые исследователь считает неприемлемыми для участия в данном исследовании; (24) Другие ситуации, когда использование кортикостероидов запрещено.