评估在55岁以上、患有急性髓系白血病（AML）且携带IDH1突变、经强化化疗后达到完全缓解的患者中，在口服阿扎胞苷（Onureg®）基础上加用Ivosidenib的疗效和安全性的研究。 (MIVONU)
一项单臂II期研究，调查在强化化疗后完全缓解的55岁以上伴有IDH1突变的急性髓系白血病（AML）患者中，将Ivosidenib与口服阿扎胞苷（Onureg®）联合使用的疗效和安全性。法国AML协作组的研究。
诱导和巩固治疗缓解后，伊沃西地尼联合口服阿扎胞苷的维持治疗有望改善AML复发的预防，这仍然是研究人群中的一个主要问题。 我们假设伊沃西地尼联合口服阿扎胞苷的耐受性不会比联合皮下注射形式差，治疗方案在进展或毒性出现前均被授权使用。 伊沃西地尼和Onureg®均为已获授权的治疗方法，因此决定在联合治疗中使用经典的给药方案和剂量。
本研究的主要目的是评估接受口服阿扎胞苷联合伊沃西地尼治疗的患者在24个月时的无复发生存期（RFS）。
研究概览
详细说明
根据法国公共卫生监测所的数据，急性髓系白血病（AML）的发病率约为每10万居民3例，这一发病率随年龄增长而上升，至70岁时达到20/10万。 AML以复发性分子和细胞遗传学异常为特征。 在随年龄出现的突变中，IDH1（异柠檬酸脱氢酶1）和IDH2（异柠檬酸脱氢酶2）突变被视为驱动AML转化的早期分子事件，其特征为DNA高甲基化标记。 编码IDH1的基因发生体细胞突变见于6%至16%的AML患者。
在强化治疗（ICT）患者中，IDH1突变与接受ICy34方案治疗的患者预后较差相关，即使在ELN风险分层为有利型的情况下也是如此。 对于ICT后达到首次完全缓解（CR1）的IDH1突变患者，造血干细胞移植（HSCT）显著改善总生存期（风险比0.48；P=0.048）。 然而，在真实世界环境中，特别是老年患者中，仅40%有HSCT适应症的患者实际接受了移植。
对于不适合HSCT的患者，需要有效的AML维持治疗，以降低复发风险并延长总生存期，同时不引起过度不良反应或损害健康相关生活质量。 事实上，在不进行HSCT的情况下，IC治疗后复发率仍然很高，且该情况下的治疗选择有限。 改善不适合HSCT的IC治疗患者预后存在明确的未满足医疗需求。
口服阿扎胞苷已被批准作为维持疗法，用于诱导治疗后达到完全缓解（CR）或血象未恢复的完全缓解（CRi）、且不适合异基因造血干细胞移植（allo-HCT）的成年AML患者。 然而，根据关键性QUAZAR-AML-001安慰剂对照试验结果，口服阿扎胞苷组预估5年总生存率仅为26%，而安慰剂组为20%。
Ivosidenib是一种首创、口服、强效、靶向突变IDH1的小分子抑制剂，在涉及血液肿瘤和实体瘤患者的研究中已显示出单药临床活性。 在一项针对IDH1突变复发或难治性AML的ivosidenib单药治疗1期剂量递增和剂量扩展研究中，CR或CRi率为30.4%。
对于新诊断的IDH1突变患者，一项随机研究（AGILE试验）结果表明，IDH1抑制剂ivosidenib联合阿扎胞苷相比阿扎胞苷联合安慰剂，改善了无事件生存期（风险比0.33；95%置信区间0.16-0.69）、 临床缓解率（CR/CRh，52.8%对比17.6%）和中位总生存期（29.3个月对比7.9个月）。
诱导和巩固治疗后达到缓解后，ivosidenib联合口服阿扎胞苷的维持治疗可能有助于改善AML复发的预防，这仍是研究人群中的主要问题。 我们假设ivosidenib联合口服阿扎胞苷的耐受性不会低于联合皮下制剂（该治疗方案已获批准用于进展或出现毒性前）。 鉴于ivosidenib和Onureg®已是获批疗法，已决定在联合治疗中使用经典给药方案和剂量。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Cindy FENOLL
- 电话号码：+33607065843
- 邮箱：c.fenoll@filo-leucemie.org
研究联系人备份
- 姓名：Ariane MINEUR
- 电话号码：+ 33557623108
- 邮箱：ariane.mineur@chu-bordeaux.fr
学习地点
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Angers、法国、49933
- CHU Angers
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接触：
- Mathilde Hunault
- 电话号码：+33241354472
- 邮箱：mahunault@chu-angers.fr
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Bayonne、法国、64109
- CH Côte Basque
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接触：
- Harmony LEROY
- 电话号码：+33559443832
- 邮箱：hleroy@ch-cotebasque.fr
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Besançon、法国、25030
- CHU Besançon
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接触：
- Lise BENJEMIA
- 电话号码：+33381668232
- 邮箱：lbenjemia@chu-besancon.fr
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Clamart、法国、92140
- Hôpital d'instruction des armées Percy
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接触：
- Pierre ARNAUTOU
- 电话号码：+33141466301
- 邮箱：pierre.arnautou@intradef.gouv.fr
-
Créteil、法国、94000
- CHU Henri Mondor
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接触：
- Mathieu LECLERC
- 电话号码：+33149812057
- 邮箱：mathieu.leclerc@aphp.fr
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Grenoble、法国、38043
- Chu Grenoble
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接触：
- Martin CARRE
- 电话号码：+33476765755
- 邮箱：mcarre1@chu-grenoble.fr
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Lille、法国、59037
- CHRU de Lille - Hopital Claude Huriez
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接触：
- Céline Berthon
- 电话号码：+33320444290
- 邮箱：celine.berthon@chu-lille.fr
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Limoges、法国、87000
- CHU de Limoges
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接触：
- Pascal Turlure
- 电话号码：+33555058039
- 邮箱：pascal.turlure@chu-limoges.fr
-
Nantes、法国、44093
- CHU de Nantes
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接触：
- Pierre PETERLIN
- 电话号码：+33240083333
- 邮箱：pierre.peterlin@chu-nantes.fr
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Nîmes、法国、30029
- CHU de Nîmes - Institut de Cancérologie du Gard
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接触：
- Samy CHRAIBI
- 电话号码：+33466684033
- 邮箱：samy.chraibi@chu-nimes.fr
-
Paris、法国、75010
- Hopital Saint Louis
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接触：
- Emmanuel RAFFOUX
- 电话号码：+33142499637
- 邮箱：emmanuel.raffoux@aphp.fr
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Perpignan、法国、66046
- CH de Perpignan
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接触：
- Alexandre KARANGWA
- 电话号码：+33468618901
- 邮箱：alexandre.karangwa@ch-perpignan.fr
-
Pessac、法国、33604
- Hôpital Haut-Lévêque
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接触：
- Arnaud PIGNEUX
- 电话号码：+33557656511
- 邮箱：arnaud.pigneux@chu-bordeaux.fr
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Pierre-Bénite、法国、69310
- Hôpital Lyon-Sud
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Rennes、法国、35033
- CHU De Rennes - Hôpital Pontchaillou
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接触：
- Marc BERNARD
- 电话号码：+33299284291
- 邮箱：marc.bernard@chu-rennes.fr
-
Rouen、法国、76038
- Centre Henri Becquerel
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接触：
- Emilie LEMASLE
- 电话号码：+33232082221
- 邮箱：emilie.lemasle@chb.unicancer.fr
-
Toulouse、法国、31059
- CHU de TOULOUSE - IUCT ONCOPOLE
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接触：
- Sarah BERTOLI
- 电话号码：+33531156306
- 邮箱：bertoli.sarah@iuct-oncopole.fr
-
Tours、法国、37044
- CHRU Bretonneau
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接触：
- Nicolas VALLET
- 电话号码：+33247473712
- 邮箱：nicolas.vallet@chu-tours.fr
-
Vandœuvre-lès-Nancy、法国、54500
- CHRU NANCY
-
接触：
- Gabrielle ROTH-GUEPIN
- 电话号码：+33383153282
- 邮箱：g.roth-guepin@chru-nancy.fr
-
Villejuif、法国、94800
- Gustave Roussy
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接触：
- Stephane DE BOTTON
- 电话号码：+33142114211
- 邮箱：Stephane.DEBOTTON@gustaveroussy.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 签署知情同意书时年龄≥55岁的男性或女性患者
- 经2022年WHO标准确诊为新诊断的急性髓系白血病（AML）患者
- AML诊断时存在IDH1 R132突变
- 入组前17周内，经强化化疗诱导治疗后达到完全缓解（CR）或完全缓解伴不完全血细胞恢复（CRi）（依据ELN 2022标准，附录2）
已接受至少2个疗程的巩固治疗：
- 使用中剂量阿糖胞苷（IDAC）方案
- 或使用标准剂量阿糖胞苷联合伊达比星（5+1）方案
- 骨髓功能充足：入组时中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1×10⁹/L且血小板计数≥50×10⁹/L
- 不适合接受异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）的患者
基线器官功能充足，定义如下：
- 估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/min（使用CKD-EPI公式计算）
- 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×正常值上限（ULN）
- 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×正常值上限（ULN）
- 总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）
- 美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分＜3分（附录1）
- 无任何可能妨碍遵守研究方案和随访计划的心理、家庭、社会或地理条件
- 患者适合口服研究药物
女性受试者符合参与资格，如果她未怀孕且至少满足以下条件之一：
- 非育龄期女性（WOCBP），定义为筛选前已绝经（至少1年无月经）或手术绝育（筛选前至少1个月）
- 育龄期女性同意从筛选开始并持续整个研究期间，以及末次研究药物给药后至少180天内采取避孕措施
- 育龄期女性同意在研究期间进行计划内的妊娠试验
- 女性受试者必须同意从筛选开始并持续整个研究期间，以及末次研究药物给药后1个月内不进行母乳喂养
- 女性受试者必须同意从筛选开始并持续整个研究期间，以及末次研究药物给药后180天内不捐献卵子
- 有育龄期伴侣的男性受试者必须同意从筛选开始并持续整个研究期间，以及末次研究药物给药后至少90天内采取避孕措施
- 男性受试者必须同意从筛选开始并持续整个研究期间，以及末次研究药物给药后90天内不捐献精子
- 患者必须加入法国社会保障体系（医疗保险）
- 签署研究书面知情同意书
排除标准：
- 伴有t(15;17)或其分子等效物（PML::RARA）的急性早幼粒细胞白血病（FAB M3型）
- 伴有t(9;22)或该易位分子证据的AML
- 既往接受过骨髓或造血干细胞移植
- 经去甲基化药物治疗后达到CR/CRi
- 确诊的中枢神经系统白血病
- 筛选时为异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）候选者
- 过去12个月内诊断恶性肿瘤（除外MDS或CMML、无并发症的皮肤基底细胞癌、宫颈或乳腺“原位”癌，或其他已切除或放疗且治愈概率高的局部恶性肿瘤）
存在以下任一异常心脏状况：
- 不稳定型心绞痛
- 过去6个月内发生心肌梗死
- 显著心律失常
- 纽约心脏病协会（NYHA）3级或4级充血性心力衰竭
- 先天性长QT综合征、猝死家族史或多形性室性心律失常，且QT/QTc间期＞500毫秒（无论采用何种校正方法）
对于QTc间期在450-500毫秒之间的受试者，医生应全面重新评估启用伊伏西尼的获益/风险。若QTc间期延长在480-500毫秒之间，启用伊伏西尼治疗应属例外情况并需密切监测。此问题将与协调研究者讨论。
- 未控制的全身性真菌、细菌或病毒感染（定义为尽管使用适当抗生素或其他治疗，感染相关体征/症状持续无改善）
- 任何可能使受试者参与研究面临不可接受风险的状况（包括存在实验室检查异常）
- 妨碍方案治疗的严重医疗或精神状况
- 被司法或行政决定剥夺自由者、受法律保护措施者（监护、托管、司法保护）、接受精神病治疗者
- 医生判断与研究设计不兼容的其他合并症
- 任何导致无法吞咽药片或已知对研究药物过敏的状况
- 任何可能影响研究药物吸收的状况（如短肠综合征、吸收不良综合征）
- 需要同时使用以下药物的受试者：强效CYP3A/PGP诱导剂/抑制剂或达比加群（PGP底物）（见附录6）、除5-HT3拮抗剂外的QT延长药物（见附录8）或第10.7节所列其他禁用药物
- 患有罕见遗传性半乳糖不耐受、完全乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的受试者
- HIV检测阳性且正在或计划使用可能发生药物相互作用的药物治疗的受试者。若当地指南或机构标准要求，将在筛选时进行HIV检测。
- 已知乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染阳性的受试者。接受抗病毒治疗（非排除性药物）且PCR病毒载量检测不到的肝炎携带状态不排除。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：ivosidenib + 口服阿扎胞苷
CF 干预
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受试者将在28天的周期内接受治疗，直至疾病进展或其他原因（不可接受的毒性、患者选择停止研究治疗、申办方决定、随时进行HSCT、需要使用任何排除疗法的患者）。 治疗为依维替尼联合口服阿扎胞苷。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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RFS 24 个月
大体时间：24个月
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接受口服阿扎胞苷联合艾伏西尼治疗的患者24个月无复发生存期(RFS)
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24个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无复发生存期 12 个月
大体时间：12个月
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12个月时的RFS，RFS定义与主要终点相同
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12个月
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总生存期
大体时间：24个月
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总生存期定义为从入组分配至任何原因死亡的时间，在12个月和24个月时
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24个月
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无微小残留病灶EFS
大体时间：24个月
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EFS MRD-，定义为基线时MRD阴性患者至MRD复发（通过FCM或针对NPM1的RT-qPCR检测）或因任何原因死亡（以先发生者为准）
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24个月
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治疗中出现的不良事件
大体时间：24个月
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根据CTCAE v5.0分类，出现治疗期间不良事件（TEAEs）的参与者人数
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24个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Arnaud PIGNEUX、University Hospital, Bordeaux
- 首席研究员：Stephane DE BOTTON、Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
- 首席研究员：Maël HEIBLIG、Centre Hospitalier LYON SUD
- 首席研究员：Yohan DESBROSSES、CHRU Jean Minjoz Besançon
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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