Nemtabrutinib、硼替佐米和利妥昔单抗治疗华氏巨球蛋白血症

纳入标准：

• 参与者只有在满足以下所有标准时才有资格被纳入研究：

  1. 根据IWWM共识小组（经当地评估）确认诊断为WM，且未经治疗。
  2. 症状性疾病符合IWWM至少一项推荐的治疗要求。
  3. 可测量的疾病定义为血清单克隆IgM > 0.5g/dL。
  4. 为任何性别/性别，在签署知情同意书（ICF）当天年龄至少为19岁。

  5. 出生时指定为男性的参与者

     如果能够产生精子，参与者在干预期内以及最后一次研究干预后至少需要消除每种研究干预所需的时间内同意以下事项。 每种研究干预需要继续避孕的时间长度为：

     • Nemtabrutinib：12天
     • 将阴茎-阴道性交禁欲作为其偏好和通常的生活方式（长期且持续禁欲）并同意保持禁欲，或
     • 使用以下详述的避孕方法，除非确认无精子症（输精管切除或继发于医学原因，由现场人员审查参与者的医疗记录、医学检查或病史访谈后记录）如下：
     • 使用阴茎/外部避孕套加上非有生育潜力的伴侣（该伴侣目前未怀孕），并且还应建议该伴侣使用额外的避孕方法，因为避孕套可能破裂或泄漏。

     注：能够产生精液的参与者，如果其伴侣怀孕或正在哺乳，必须同意在每次伴侣可能通过精液暴露于药物的性活动中使用阴茎/外部避孕套。

     -- 能够产生精子的参与者的避孕使用应符合当地关于参与临床研究者的避孕方法的法规。 如果任何研究干预的当地标签中的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地标签要求。

     出生时指定为女性的参与者

     如果未怀孕或未哺乳，且至少满足以下条件之一，则出生时指定为女性的参与者有资格参与：

     • 不是有生育潜力的人（POCBP），或
     • 是POCBP，并且：
     • 使用高效避孕方法（每年失败率<1%），用户依赖性低，或将阴茎-阴道性交禁欲作为其偏好和通常的生活方式（长期且持续禁欲），如附录3所述，在干预期内以及最后一次研究干预后至少需要消除每种研究干预所需的时间内。 每种研究干预需要继续避孕的时间长度为：
     • Nemtabrutinib：1个月
     • 研究者应评估避孕方法失败的可能性（即不依从、最近开始）与研究干预首次给药的关系。 POCBP的避孕使用应符合当地关于参与临床研究者的避孕方法的法规。 如果任何研究干预的当地标签中的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地标签要求。
     • 根据当地法规要求，在首次研究干预给药前24小时（尿液检测）或72小时（血清检测）内进行高灵敏度妊娠试验（尿液或血清）结果为阴性。 如果尿液检测无法确认为阴性（例如结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。 在这种情况下，如果血清妊娠试验结果阳性，参与者必须被排除在外。 研究干预期内和之后妊娠试验的附加要求见第X节。
     • 在研究干预期内以及使用nemtabrutinib后至少30天内禁止哺乳。
     • 研究者已审查参与者的病史、月经史和近期性活动，以降低纳入早期未检测到妊娠的POCBP的风险。
  6. 参与者（或适用时的合法可接受代表）已提供书面知情同意/同意参加试验。
  7. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0至2。ECOG评估应在首次研究干预给药前7天内进行。
  8. 能够吞咽并保留口服药物。

  9. HBsAg阳性的参与者如果在随机化前已接受HBV抗病毒治疗至少4周且HBV病毒载量检测不到，则有资格参与。

     注：参与者应在整个研究干预期内继续抗病毒治疗，并在研究干预完成后遵循当地HBV抗病毒治疗指南。 乙型肝炎筛查检测应包括HBsAg和抗-HBV。 除非以下情况，否则不需要进行乙型肝炎筛查检测：

     • 已知HBV感染史
     • 当地卫生当局强制要求

  10. 有HCV感染史的参与者如果在筛查时HCV病毒载量检测不到，则有资格参与。

      • 参与者必须在随机化前至少4周完成治愈性抗病毒治疗。

      除非以下情况，否则不需要进行丙型肝炎筛查检测：

      • 已知HCV感染史
      • 当地卫生当局强制要求

  11. 如表5.1.1所定义的足够器官功能。 样本必须在随机化前7天内采集。

      表5.1.1 足够器官功能 系统 实验室值 血液学 绝对中性粒细胞计数（ANC） ≥500/µL a, b 血小板 ≥25 000/µL a, b 血红蛋白 ≥8 g/dL a, b 肾脏 肌酐 或 测量或计算 c 的肌酐清除率（也可使用GFR代替肌酐或CrCl） ≤1.5 × ULN 或

      ≥30 mL/min（适用于肌酐水平 >1.5 × 机构ULN的参与者） 肝脏 总胆红素 ≤1.5 × ULN 或 直接胆红素 ≤ULN（适用于总胆红素水平 >1.5 × ULN的参与者） AST（SGOT）和ALT（SGPT） ≤2.5 × ULN（≤5 × ULN适用于有肝转移的参与者） 凝血 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT） 活化部分凝血活酶时间（aPTT） ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要PT或PTT在抗凝剂预期使用的治疗范围内 ALT（SGPT）=丙氨酸氨基转移酶（血清谷丙转氨酶）；AST（SGOT）=天冬氨酸氨基转移酶（血清谷草转氨酶）；GFR=肾小球滤过率；ULN=正常上限。

      a 如有需要，允许使用生长因子和/或输血支持以在研究治疗前稳定参与者。

      b 如果血细胞减少与骨髓受累相关，则无下限。 c 肌酐清除率（CrCl）应根据机构标准计算。 注：此表包括治疗资格定义的实验室值要求；实验室值要求应根据当地法规和特定化疗给药指南进行调整。

      排除标准：

• 如果参与者满足以下任何标准，则必须被排除在研究之外：

  1. 活动性HBV/HCV感染。
  2. 人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性。
  3. 可能影响药物吸收的胃肠道功能障碍（例如，胃旁路手术、胃切除术）。
  4. 需要全身治疗的活动性感染，包括筛查期间的静脉抗生素治疗。 参与者可在完成静脉抗生素疗程后重新筛查。
  5. 根据治疗研究者的意见，有任何可能混淆研究结果、干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者最佳利益的病史、当前状况、治疗或实验室异常。
  6. QTc延长（定义为QTcF >450毫秒）或其他显著心电图异常，包括二度II型房室传导阻滞、三度房室传导阻滞或心动过缓（心室率低于50次/分钟）。
  7. 对研究产品或研究产品成分（nemtabrutinib、硼替佐米、利妥昔单抗）有过敏反应或超敏反应史。
  8. 严重出血性疾病史，定义为导致出血可能性增加的持续先天性或获得性疾病。

  9. 第二恶性肿瘤史，除非已完成潜在治愈性治疗且2年内无恶性肿瘤证据。

     注：时间要求不适用于成功明确切除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（不包括膀胱原位癌）的参与者。

  10. 在分配前72小时内尿液妊娠试验阳性的POCBP（见附录3）。 如果尿液试验阳性或无法确认为阴性，则需要血清妊娠试验。
  11. 既往使用过任何BTKi。
  12. 既往暴露于蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米）。
  13. 既往暴露于抗CD20抗体。

  14. 目前正在接受以下药物治疗：

      1. 治疗指数窄的P-gp底物
      2. CYP3A强诱导剂
      3. CYP3A强抑制剂 注：参与者必须经过至少5倍半衰期的洗脱期（最后一次给药后）才有资格入组研究。 附录5提供了特定CYP酶和P-gp的体内底物示例列表。

      注：关于参与者随机化后禁止的合并用药和潜在药物相互作用，请参阅附录5。

  15. 在研究干预开始前2周内接受过放疗，或有需要皮质类固醇治疗的辐射相关毒性。

      注：允许进行2周或更短时间的非中枢神经系统疾病姑息性放疗，并有1周的洗脱期。

  16. 在首次研究干预给药前30天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。 允许接种灭活疫苗。

      注：关于COVID-19疫苗的信息，请参阅第5.2.2节

  17. 目前正在参加另一项治疗性临床试验。 禁止同时参加另一项治疗性临床试验或任何旨在影响抗癌治疗疗效的试验。
  18. 在研究干预给药前4周内接受过研究药物或使用过研究设备。

  19. 在4周内未从大手术中充分恢复或有持续手术并发症。

      注：活检和中心静脉通路装置放置不被视为大手术。

  20. 已知有精神疾病或物质滥用障碍，会干扰与试验要求的合作。