Nemtabrutinib, Bortezomib og Rituximab til WM

Inklusionskriterier:

• Deltagere er berettigede til at blive inkluderet i studiet kun, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

  1. Bekræftet diagnose af WM i overensstemmelse med konsensuspanelet fra IWWM (efter lokal evaluering) og behandlingsnaiv.
  2. Symptomatisk sygdom, der opfylder mindst 1 af anbefalingerne fra IWWM for at kræve behandling.
  3. Målbar sygdom defineret som serummonoklonal IgM > 0,5 g/dL.
  4. Er en person af ethvert køn, der er mindst 19 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke (ICF).

  5. Deltagere tildelt mandligt køn ved fødslen

     Hvis i stand til at producere sæd, accepterer deltageren følgende i interventionsperioden og i mindst den tid, der er nødvendig for at eliminere hver studieintervention efter den sidste dosis af studieinterventionen. Den tidslængde, der kræves for at fortsætte med prævention for hver studieintervention, er:

     • Nemtabrutinib: 12 dage
     • Afholder sig fra penil-vaginal samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende) og accepterer at forblive afholdende ELLER
     • Bruger prævention som beskrevet nedenfor, medmindre det er bekræftet, at de er azoospermiske (vasectomerede eller sekundært til medicinsk årsag, dokumenteret fra stedets personales gennemgang af deltagerens medicinske journal, medicinsk undersøgelse eller medicinsk historieinterview) som beskrevet nedenfor:
     • Bruger en penil/ekstern kondom plus en partner, der ikke er i stand til at blive gravid, og som ikke er gravid i øjeblikket, og bør også rådgive om fordelene ved, at denne partner bruger en yderligere præventionsmetode, da en kondom kan gå i stykker eller lække.

     Bemærk: Deltagere i stand til at producere ejakulat, hvis partner er gravid eller ammer, skal acceptere at bruge penil/ekstern kondom under hver seksuel aktivitet, hvor partneren er i risiko for lægemidelseksponering via ejakulat.

     -- Præventionsbrug af deltagere i stand til at producere sæd bør være i overensstemmelse med lokale forskrifter vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske studier. Hvis præventionskravene i den lokale etiket for nogen af studieinterventionerne er strengere end kravene ovenfor, skal de lokale etiketkrav følges.

     Deltagere tildelt kvindeligt køn ved fødslen

     En deltager tildelt kvindeligt køn ved fødslen er berettiget til at deltage, hvis de ikke er gravide eller ammer, og mindst en af følgende betingelser gælder:

     • Er ikke en person i stand til at blive gravid (POCBP) ELLER
     • Er en POCBP og:
     • Bruger en præventionsmetode, der er meget effektiv (med en fiaskorate på <1% om året), med lav brugerafhængighed, eller afholder sig fra penil-vaginal samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende), som beskrevet i Bilag 3 i interventionsperioden og i mindst den tid, der er nødvendig for at eliminere hver studieintervention efter den sidste dosis af studieinterventionen. Den tidslængde, der kræves for at fortsætte med prævention for hver studieintervention, er:
     • Nemtabrutinib: 1 måned
     • Undersøgeren skal evaluere potentialet for præventionsmetodefiasko (dvs. manglende overholdelse, nyligt påbegyndt) i forhold til den første dosis af studieinterventionen. Præventionsbrug af POCBP'er bør være i overensstemmelse med lokale forskrifter vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske studier. Hvis præventionskravene i den lokale etiket for nogen af studieinterventionerne er strengere end kravene ovenfor, skal de lokale etiketkrav følges.
     • Har en negativ højt sensitiv graviditetstest (urin eller serum) som krævet af lokale forskrifter inden for 24 timer (for urintest) eller 72 timer (for serumtest) før den første dosis af studieinterventionen. Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), kræves en serumgraviditetstest. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt. Yderligere krav til graviditetstest under og efter studieintervention er i Afsnit X.
     • Afholder sig fra amning i studieinterventionsperioden og i mindst 30 dage efter studieintervention med nemtabrutinib.
     • Medicinsk historie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet er blevet gennemgået af undersøgeren for at reducere risikoen for inklusion af en POCBP med en tidlig uopdaget graviditet.
  6. Deltageren (eller lovligt acceptabel repræsentant, hvis relevant) har givet dokumenteret informeret samtykke/samtykke for forsøget.
  7. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 til 2. Evaluering af ECOG skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af studieintervention.
  8. Evnen til at synke og beholde oral medicin.

  9. Deltagere, der er HBsAg-positive, er berettigede, hvis de har modtaget HBV-antiviral terapi i mindst 4 uger og har udetekterbar HBV-viral load før randomisering.

     Bemærk: Deltagere bør forblive på antiviral terapi gennem hele studieinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV-antiviral terapi efter afslutning af studieintervention. Hepatitis B-screeningtests bør inkludere HBsAg og anti-HBV. Hepatitis B-screeningtests er ikke påkrævet, medmindre:

     • Kendt historie med HBV-infektion
     • Som pålagt af lokal sundhedsmyndighed

  10. Deltagere med historie for HCV-infektion er berettigede, hvis HCV-viral load er udetekterbar ved screening.

      • Deltagere skal have afsluttet kurativ antiviral terapi mindst 4 uger før randomisering.

      Hepatitis C-screeningtests er ikke påkrævet, medmindre:

      • Kendt historie med HCV-infektion
      • Som pålagt af lokal sundhedsmyndighed

  11. Tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (Tabel 5.1.1). Prøver skal indsamles inden for 7 dage før randomisering.

      Tabel 5.1.1 Tilstrækkelig organfunktion System Laboratorieværdi Hematologisk Absolut neutrofiltal (ANC) ≥500/µL a, b Trombocytter ≥25.000/µL a, b Hæmoglobin ≥8 g/dL a, b Renal Kreatinin ELLER Målt eller beregnet c kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 × ULN ELLER

      ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN Hepatisk Total bilirubin ≤1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser) Koagulation International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombin tid (PT) Aktiveret partiel tromboplastin tid (aPTT) ≤1,5 × ULN medmindre deltager modtager antikoagulant terapi, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske interval for den tilsigtede brug af antikoagulantia ALT (SGPT)=alaninaminotransferase (serumglutamat pyruvat transaminase); AST (SGOT)=aspartataminotransferase (serumglutamat oxaloacetat transaminase); GFR=glomerulær filtrationsrate; ULN=øvre normalgrænse.

      aVækstfaktor og/eller transfusion understøttelse er tilladt for at stabilisere deltager før studibehandling, hvis nødvendigt.

      bIngen nedre grænse, hvis cytopeni er relateret til knoglemarvsinvolvering. cKreatininclearance (CrCl) bør beregnes pr. institutionel standard. Bemærk: Denne tabel inkluderer berettigelsesdefinerende laboratorieværdikrav til behandling; laboratorieværdikrav bør tilpasses i henhold til lokale forskrifter og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier.

      Eksklusionskriterier:

• Deltageren skal udelukkes fra studiet, hvis deltageren opfylder et af følgende kriterier:

  1. Aktiv HBV/HCV-infektion.
  2. Positiv for human immundefektvirus (HIV).
  3. Gastrointestinal dysfunktion, der kan påvirke lægemidelsabsorption (f.eks. gastric bypass kirurgi, gastrectomi).
  4. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, inklusive IV antibiotika under screening. Deltagere kan gen-screenes efter afslutning af IV antibiotikakursus.
  5. Historie eller nuværende evidens for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormalitet, der kan forvirre resultaterne af studiet, interferere med deltagerens deltagelse i hele studiet, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter behandlende undersøgers mening.
  6. QTc-forlængelse (defineret som QTcF >450 msek) eller andre signifikante EKG-abnormaliteter inklusive andengrads AV-blok type II, tredjegrads AV-blok eller bradykardi (ventrikulær rate mindre end 50 slag/min).
  7. En historie med anafylakse eller overfølsomhed over for undersøgelsesprodukter eller komponenter af undersøgelsesprodukter (nemtabrutinib, bortezomib, rituximab).
  8. Historie med alvorlig blødningsforstyrrelse defineret som en igangværende medfødt eller erhvervet tilstand, der fører til en øget sandsynlighed for blødning.

  9. Historie med et andet malignitet, medmindre potentielt kurativ behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år.

     BEMÆRK: Tidskravet gælder ikke for deltagere, der gennemgik vellykket definitiv resektion af basalcelcarcinom i huden, pladeepitelcarcinom i huden eller carcinoma in situ, undtagen carcinoma in situ i blæren.

  10. En POCBP, der har en positiv urin-graviditetstest inden for 72 timer før allokering (se Bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, kræves en serumgraviditetstest.
  11. Tidligere brug af enhver BTKi.
  12. Tidligere eksponering for proteasomhæmmere (bortezomib, ixazomib, carfilzomib).
  13. Tidligere eksponering for anti-CD20-antistof.

  14. Behandles i øjeblikket med følgende lægemidler:

      1. P-gp-substrater med et smalt terapeutisk indeks
      2. CYP3A-stærke induktorer
      3. CYP3A-stærke hæmmere BEMÆRK: En washout-periode på mindst 5 gange halveringstiden efter den sidste dosis af nogen af ovenstående behandlinger er påkrævet for, at en deltager kan være berettiget til studieindskrivning. En liste over eksempler på in vivo-substrater for specifikke CYP-enzymer og P-gp er givet i Bilag 5.

      BEMÆRK: Se Bilag 5 vedrørende forbudte samtidige medicineringer og potentielle lægemiddelinteraktioner efter deltagerrandomisering.

  15. Har modtaget tidligere stråleterapi inden for 2 uger af start på studieintervention eller stråle-relaterede toksiciteter, der kræver kortikosteroider.

      Bemærk: To uger eller mindre af palliativ stråleterapi for ikke-CNS-sygdom med en 1-uges washout er tilladt.

  16. Har modtaget en levende vaccine eller levende-attenueret vaccine inden for 30 dage før den første dosis af studieintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt.

      Bemærk: Se Afsnit 5.2.2 for information om COVID-19-vacciner

  17. Er i øjeblikket indskrevet på et andet terapeutisk klinisk forsøg. Samtidig indskrivning på et andet terapeutisk klinisk forsøg eller ethvert forsøg designet til at påvirke effektiviteten af antikræftterapi er forbudt.
  18. Har modtaget et undersøgelsesagens eller har brugt et undersøgelsesudstyr inden for 4 uger før studieinterventionsadministration.

  19. Har ikke tilstrækkeligt genoprettet sig efter 4 uger fra større kirurgi eller har igangværende kirurgiske komplikationer.

      Bemærk: Biopsi og placering af centrale venøse adgangsenheder betragtes ikke som større kirurgi.

  20. Har kendte psykiske lidelser eller misbrugsproblemer, der ville forstyrre samarbejdet med forsøgets krav.