Nemtabrutinib, Bortezomib a Rituximab pro WM

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci mohou být do studie zařazeni pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

  1. Potvrzená diagnóza WM v souladu s konsenzuálním panelem IWWM (podle místního hodnocení) a dosud neléčení
  2. Symptomatické onemocnění splňující alespoň 1 z doporučení IWWM pro zahájení léčby.
  3. Měřitelné onemocnění definované jako sérový monoklonální IgM > 0,5 g/dL.
  4. Jedinec jakéhokoli pohlaví/genderu, který je v den podepsání informovaného souhlasu (ICF) starý alespoň 19 let.

  5. Účastníci přiřazení mužskému pohlaví při narození

     Pokud je účastník schopen produkovat spermie, souhlasí s následujícím během intervenčního období a po dobu alespoň potřebnou k eliminaci každé studie po poslední dávce studie.
     Doba, po kterou je nutné pokračovat v kontracepci pro každou studii, je:

     • Nemtabrutinib: 12 dní
     • Zdržuje se penilně-vaginálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (dlouhodobě a trvale abstinuje) a souhlasí se zdržením NEBO
     • Používá kontracepci podle níže uvedených podrobností, pokud není potvrzena azoospermie (vazektomie nebo sekundární z lékařských důvodů, doloženo z přezkumu lékařských záznamů, lékařského vyšetření nebo anamnézy účastníka personálem centra) podle níže uvedených podrobností:
     • Používá penilní/vnější kondom plus partnerka, která není v reprodukčním věku a není aktuálně těhotná, a měla by být také informována o výhodě použití další metody kontracepce, protože kondom se může roztrhnout nebo propustit.

     Poznámka: Účastníci schopní produkce ejakulátu, jejichž partnerka je těhotná nebo kojí, musí souhlasit s použitím penilního/vnějšího kondomu při každé sexuální aktivitě, při které je partnerka vystavena riziku expozice léku prostřednictvím ejakulátu.

     -- Používání kontracepce účastníky schopnými produkovat spermie by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod kontracepce pro účastníky klinických studií.
     Pokud jsou požadavky na kontracepci v místní příbalové informaci pro kteroukoli ze studií přísnější než výše uvedené požadavky, je třeba dodržovat místní požadavky.

     Účastníci přiřazení ženskému pohlaví při narození

     Účastnice přiřazená ženskému pohlaví při narození je způsobilá k účasti, pokud není těhotná ani nekojí, a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

     • Není osobou v reprodukčním věku (POCBP) NEBO
     • Je POCBP a:
     • Používá vysoce účinnou metodu kontracepce (s mírou selhání <1 % ročně), s nízkou uživatelskou závislostí, nebo se zdržuje penilně-vaginálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (dlouhodobě a trvale abstinuje), jak je popsáno v Dodatku 3 během intervenčního období a po dobu alespoň potřebnou k eliminaci každé studie po poslední dávce studie.
       Doba, po kterou je nutné pokračovat v kontracepci pro každou studii, je:
     • Nemtabrutinib: 1 měsíc
     • Zkoušející by měl vyhodnotit potenciál selhání metody kontracepce (tj. nedodržování, nedávné zahájení) ve vztahu k první dávce studie.
       Používání kontracepce POCBP by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod kontracepce pro účastníky klinických studií.
       Pokud jsou požadavky na kontracepci v místní příbalové informaci pro kteroukoli ze studií přísnější než výše uvedené požadavky, je třeba dodržovat místní požadavky.
     • Má negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum) podle místních předpisů do 24 hodin (pro močový test) nebo 72 hodin (pro sérový test) před první dávkou studie.
       Pokud nelze potvrdit negativitu močového testu (např. nejednoznačný výsledek), je vyžadován sérový těhotenský test.
       V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek sérového těhotenského testu pozitivní.
       Další požadavky na těhotenské testy během a po studii jsou uvedeny v oddíle X.
     • Zdržuje se kojení během intervenčního období studie a alespoň 30 dní po studii s nemtabrutinibem.
     • Lékařská anamnéza, menstruační anamnéza a nedávná sexuální aktivita byly přezkoumány zkoušejícím, aby se snížilo riziko zařazení POCBP s časným nezjištěným těhotenstvím.
  6. Účastník (nebo zákonný zástupce, pokud je to možné) poskytl písemný informovaný souhlas/souhlas pro studii.
  7. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2. Hodnocení ECOG musí být provedeno do 7 dnů před první dávkou studie.
  8. Schopnost polykat a udržet perorální léčivo.

  9. Účastníci s pozitivním HBsAg jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu HBV alespoň 4 týdny a mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV před randomizací.

     Poznámka: Účastníci by měli pokračovat v antivirové léčbě po celou dobu studie a dodržovat místní doporučení pro antivirovou léčbu HBV po ukončení studie.
     Screeningové testy na hepatitidu B by měly zahrnovat HBsAg a anti-HBV.
     Screeningové testy na hepatitidu B nejsou vyžadovány, pokud:

     • Známá anamnéza infekce HBV
     • Podle nařízení místního zdravotního úřadu

  10. Účastníci s anamnézou infekce HCV jsou způsobilí, pokud je virová zátěž HCV při screeningu nedetekovatelná.

      • Účastníci musí dokončit kurativní antivirovou léčbu alespoň 4 týdny před randomizací.

      Screeningové testy na hepatitidu C nejsou vyžadovány, pokud:

      • Známá anamnéza infekce HCV
      • Podle nařízení místního zdravotního úřadu

  11. Adekvátní funkce orgánů podle následující tabulky (Tabulka 5.1.1).
      Vzorky musí být odebrány do 7 dnů před randomizací.

      Tabulka 5.1.1
      Adekvátní funkce orgánů Systém Laboratorní hodnota Hematologický Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥500/µL a, b Trombocyty ≥25 000/µL a, b Hemoglobin ≥8 g/dL a, b Renální Kreatinin NEBO Měřená nebo vypočítaná c clearance kreatininu (může být také použita GFR místo kreatininu nebo CrCl) ≤1,5 × ULN NEBO

      ≥30 mL/min pro účastníky s hladinou kreatininu >1,5 × institucionální ULN Jaterní Celkový bilirubin ≤1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ULN pro účastníky s hladinou celkového bilirubinu >1,5 × ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami) Koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií ALT (SGPT)=alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvát transamináza); AST (SGOT)=aspartátaminotransferáza (sérová glutamát-oxaloacetát transamináza); GFR=glomerulární filtrační rychlost; ULN=horní hranice normálu.

      aRůstový faktor a/nebo transfuzní podpora je přípustná ke stabilizaci účastníka před zahájením studie, pokud je to potřeba.

      bŽádná dolní hranice, pokud je cytopenie spojena s postižením kostní dřeně.
      cClearance kreatininu (CrCl) by měla být vypočítána podle institucionálního standardu.
      Poznámka: Tato tabulka zahrnuje laboratorní hodnoty definující způsobilost pro léčbu; požadavky na laboratorní hodnoty by měly být upraveny podle místních předpisů a doporučení pro podávání specifických chemoterapií.

      Kritéria pro vyloučení:

• Účastník musí být ze studie vyloučen, pokud splňuje kterékoli z následujících kritérií:

  1. Aktivní infekce HBV/HCV.
  2. Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
  3. Gastrointestinální dysfunkce, která může ovlivnit absorpci léčiva (např. žaludeční bypass, gastrektomie).
  4. Aktivní infekce vyžadující systémovou terapii, včetně IV antibiotik během screeningu.
     Účastníci mohou být znovu vyšetřeni po dokončení kurzu IV antibiotik.
  5. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu studie, nebo které podle názoru ošetřujícího zkoušejícího nejsou v nejlepším zájmu účastníka.
  6. Prodlužování QTc (definováno jako QTcF >450 ms) nebo jiné významné abnormality EKG včetně AV bloku II. stupně typu II, AV bloku III. stupně nebo bradykardie (komorová frekvence méně než 50 tepů/min).
  7. Anamnéza anafylaxe nebo přecitlivělosti na zkoumané přípravky nebo složky zkoumaných přípravků (nemtabrutinib, bortezomib, rituximab).
  8. Anamnéza závažné krvácivé poruchy definované jako přetrvávající vrozený nebo získaný stav, který vede ke zvýšené pravděpodobnosti krvácení.

  9. Anamnéza druhého maligního nádoru, pokud nebyla dokončena potenciálně kurativní léčba bez známek malignity po dobu 2 let.

     POZNÁMKA: Časový požadavek se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře.

  10. POCBP, která má pozitivní močový těhotenský test do 72 hodin před zařazením (viz Dodatek 3).
      Pokud je močový test pozitivní nebo nelze potvrdit jeho negativitu, bude vyžadován sérový těhotenský test.
  11. Předchozí použití jakéhokoli BTKi.
  12. Předchozí expozice inhibitorům proteazomu (bortezomib, ixazomib, carfilzomib).
  13. Předchozí expozice protilátce proti CD20.

  14. Aktuálně léčen následujícími léky:

      1. Substráty P-gp s úzkým terapeutickým rozmezím
      2. Silné induktory CYP3A
      3. Silné inhibitory CYP3A POZNÁMKA: Pro zařazení účastníka do studie je vyžadována doba vymývání alespoň 5násobku poločasu po poslední dávce kterékoli z výše uvedených léčeb.
         Seznam příkladů in vivo substrátů pro specifické CYP enzymy a P-gp je uveden v Dodatku 5.

      POZNÁMKA: Viz Dodatek 5 týkající se zakázaných současně podávaných léků a potenciálních lékových interakcí po randomizaci účastníka.

  15. Obdržel předchozí radioterapii do 2 týdnů před zahájením studie nebo radiačně související toxicity vyžadující kortikosteroidy.

      Poznámka: Dovolena je paliativní radioterapie pro nemoc mimo CNS trvající dva týdny nebo méně, s 1týdenní dobou vymývání.

  16. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu do 30 dnů před první dávkou studie.
      Podávání usmrcených vakcín je povoleno.

      Poznámka: Informace o vakcínách proti COVID-19 viz oddíl 5.2.2

  17. Aktuálně zařazen do jiné terapeutické klinické studie.
      Současné zařazení do jiné terapeutické klinické studie nebo jakékoli studie určené k ovlivnění účinnosti protinádorové léčby je zakázáno.
  18. Obdržel zkoumanou látku nebo použil zkoušené zařízení do 4 týdnů před podáním studie.

  19. Nedostatečně se zotavil po 4 týdnech po velké operaci nebo má přetrvávající chirurgické komplikace.

      Poznámka: Biopsie a zavedení centrálních žilních přístupových zařízení se nepovažují za velkou operaci.

  20. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy zneužívání návykových látek, které by narušily spolupráci s požadavky studie.