Nemtabrutinib, Bortezomib et Rituximab pour la macroglobulinémie de Waldenström

Critères d'inclusion :

• Les participants sont éligibles à l'inclusion dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

  1. Diagnostic confirmé de MW conformément au panel de consensus de l'IWWM (selon l'évaluation locale), et naïf de traitement.
  2. Maladie symptomatique répondant à au moins l'une des recommandations de l'IWWM pour nécessiter un traitement.
  3. Maladie mesurable définie comme une IgM monoclonale sérique > 0,5 g/dL.
  4. Est une personne de tout sexe/genre, âgée d'au moins 19 ans le jour de la signature du consentement éclairé (CE).

  5. Participants assignés homme à la naissance

     Si capable de produire du sperme, le participant accepte ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant au moins le temps nécessaire pour éliminer chaque intervention de l'étude après la dernière dose de l'intervention de l'étude. La durée requise pour continuer la contraception pour chaque intervention de l'étude est :

     • Nemtabrutinib : 12 jours
     • S'abstient de rapports pénis-vagin comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepte de rester abstinent OU
     • Utilise une contraception comme détaillé ci-dessous, sauf confirmation d'azoospermie (vasectomie ou cause médicale secondaire, documentée par la revue du personnel du site des dossiers médicaux, de l'examen médical ou de l'entretien médical du participant) comme détaillé ci-dessous :
     • Utilise un préservatif pénien/externe plus une partenaire sans potentiel reproducteur qui n'est pas actuellement enceinte et doit également être informée de l'avantage pour ce partenaire d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire, car un préservatif peut se rompre ou fuir.

     Note : Les participants capables de produire de l'éjaculat dont la partenaire est enceinte ou allaite doivent accepter d'utiliser un préservatif pénien/externe lors de chaque épisode d'activité sexuelle où la partenaire est à risque d'exposition médicamenteuse via l'éjaculat.

     -- L'utilisation de contraceptifs par les participants capables de produire du sperme doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour ceux qui participent à des études cliniques. Si les exigences de contraception dans l'étiquetage local pour l'une des interventions de l'étude sont plus strictes que les exigences ci-dessus, les exigences de l'étiquetage local doivent être suivies.

     Participants assignées femme à la naissance

     Une participante assignée femme à la naissance est éligible à participer si elle n'est pas enceinte ou n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

     • N'est pas une personne avec un potentiel reproducteur (PPR) OU
     • Est une PPR et :
     • Utilise une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d'échec <1% par an), avec une faible dépendance de l'utilisateur, ou s'abstient de rapports pénis-vagin comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante), comme décrit dans l'Annexe 3 pendant la période d'intervention et pendant au moins le temps nécessaire pour éliminer chaque intervention de l'étude après la dernière dose de l'intervention de l'étude. La durée requise pour continuer la contraception pour chaque intervention de l'étude est :
     • Nemtabrutinib : 1 mois
     • L'investigateur doit évaluer le potentiel d'échec de la méthode contraceptive (c'est-à-dire, non-conformité, récemment initiée) par rapport à la première dose de l'intervention de l'étude. L'utilisation de contraceptifs par les PPR doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour ceux qui participent à des études cliniques. Si les exigences de contraception dans l'étiquetage local pour l'une des interventions de l'étude sont plus strictes que les exigences ci-dessus, les exigences de l'étiquetage local doivent être suivies.
     • A un test de grossesse hautement sensible négatif (urine ou sérum) comme requis par les réglementations locales dans les 24 heures (pour le test urinaire) ou 72 heures (pour le test sérique) avant la première dose de l'intervention de l'étude. Si un test urinaire ne peut pas être confirmé comme négatif (par exemple, un résultat ambigu), un test de grossesse sérique est requis. Dans de tels cas, le participant doit être exclu de la participation si le résultat du test de grossesse sérique est positif. Des exigences supplémentaires pour les tests de grossesse pendant et après l'intervention de l'étude sont dans la Section X.
     • S'abstient d'allaiter pendant la période d'intervention de l'étude et pendant au moins 30 jours après l'intervention de l'étude avec le nemtabrutinib.
     • Les antécédents médicaux, menstruels et l'activité sexuelle récente ont été examinés par l'investigateur pour réduire le risque d'inclure une PPR avec une grossesse précoce non détectée.
  6. Le participant (ou le représentant légalement acceptable le cas échéant) a fourni un consentement/assentiment éclairé documenté pour l'essai.
  7. A un état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2. L'évaluation de l'ECOG doit être réalisée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
  8. La capacité à avaler et à retenir un médicament oral.

  9. Les participants positifs pour l'AgHBs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHB indétectable avant la randomisation.

     Note : Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral contre le VHB après la fin de l'intervention de l'étude. Les tests de dépistage de l'hépatite B doivent inclure l'AgHBs et l'anti-VHB. Les tests de dépistage de l'hépatite B ne sont pas requis sauf si :

     • Antécédents connus d'infection par le VHB
     • Exigé par les autorités sanitaires locales

  10. Les participants avec des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable au dépistage.

      • Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant la randomisation.

      Les tests de dépistage de l'hépatite C ne sont pas requis sauf si :

      • Antécédents connus d'infection par le VHC
      • Exigé par les autorités sanitaires locales

  11. Fonction organique adéquate comme défini dans le tableau suivant (Tableau 5.1.1). Les échantillons doivent être collectés dans les 7 jours précédant la randomisation.

      Tableau 5.1.1 Fonction organique adéquate Système Valeur de laboratoire Hématologique Numération absolue des neutrophiles (CAN) ≥500/µL a, b Plaquettes ≥25 000/µL a, b Hémoglobine ≥8 g/dL a, b Rénal Créatinine OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée c (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤1,5 × LNS OU

      ≥30 mL/min pour les participants avec des niveaux de créatinine >1,5 × LNS institutionnel Hépatique Bilirubine totale ≤1,5 × LNS OU bilirubine directe ≤LNS pour les participants avec des niveaux de bilirubine totale >1,5 × LNS AST (ASAT) et ALT (ALAT) ≤2,5 × LNS (≤5 × LNS pour les participants avec métastases hépatiques) Coagulation Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (TP) Temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ≤1,5 × LNS sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le TTP est dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ALT (ALAT)=alanine aminotransférase (transaminase glutamique-pyruvique sérique) ; AST (ASAT)=aspartate aminotransférase (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique) ; DFG=débit de filtration glomérulaire ; LNS=limite supérieure de la normale.

      aUn soutien par facteur de croissance et/ou transfusion est permis pour stabiliser le participant avant le traitement de l'étude si nécessaire.

      bPas de limite inférieure si la cytopénie est liée à une implication de la moelle osseuse. cLa clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle. Note : Ce tableau inclut les exigences de valeur de laboratoire définissant l'éligibilité pour le traitement ; les exigences de valeur de laboratoire doivent être adaptées selon les réglementations et directives locales pour l'administration de chimiothérapies spécifiques.

      Critères d'exclusion :

• Le participant doit être exclu de l'étude si le participant répond à l'un des critères suivants :

  1. Infection active par le VHB/VHC.
  2. Positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  3. Dysfonction gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption du médicament (par exemple, chirurgie de pontage gastrique, gastrectomie).
  4. Infection active nécessitant un traitement systémique, y compris des antibiotiques IV pendant le dépistage. Les participants peuvent être redépistés après la fin du traitement antibiotique IV.
  5. Antécédents ou preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pour toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant de participer, selon l'avis de l'investigateur traitant.
  6. Prolongation de l'intervalle QTc (définie comme un QTcF >450 msec) ou autres anomalies significatives de l'ECG incluant un bloc AV de deuxième degré type II, un bloc AV de troisième degré, ou une bradycardie (fréquence ventriculaire inférieure à 50 battements/min).
  7. Antécédents d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité aux produits d'investigation ou aux composants des produits d'investigation (nemtabrutinib, bortézomib, rituximab).
  8. Antécédents de trouble sévère de la coagulation défini comme une condition congénitale ou acquise en cours qui conduit à une probabilité accrue de saignement.

  9. Antécédents d'une deuxième malignité, sauf si un traitement potentiellement curatif a été terminé sans preuve de malignité pendant 2 ans.

     NOTE : L'exigence de temps ne s'applique pas aux participants qui ont subi une résection définitive réussie d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie.

  10. Une PPR qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'allocation (voir Annexe 3). Si le test urinaire est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera requis.
  11. Utilisation antérieure de tout BTKi.
  12. Exposition antérieure aux inhibiteurs du protéasome (bortézomib, ixazomib, carfilzomib).
  13. Exposition antérieure à l'anticorps anti-CD20.

  14. Actuellement traité avec les médicaments suivants :

      1. Substrats de la P-gp avec un index thérapeutique étroit
      2. Inducteurs forts du CYP3A
      3. Inhibiteurs forts du CYP3A NOTE : Une période de washout d'au moins 5 fois la demi-vie après la dernière dose de l'un des traitements ci-dessus est requise pour qu'un participant soit éligible à l'inclusion dans l'étude. Une liste d'exemples de substrats in vivo pour des enzymes CYP spécifiques et la P-gp est fournie dans l'Annexe 5.

      NOTE : Se référer à l'Annexe 5 concernant les médicaments concomitants interdits et les interactions médicamenteuses potentielles après la randomisation du participant.

  15. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début de l'intervention de l'étude ou des toxicités liées aux radiations nécessitant des corticostéroïdes.

      Note : Deux semaines ou moins de radiothérapie palliative pour une maladie non-CNS, avec un washout d'une semaine, est permis.

  16. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.

      Note : Se référer à la Section 5.2.2 pour des informations sur les vaccins COVID-19

  17. Est actuellement inscrit à un autre essai clinique thérapeutique. L'inscription simultanée à un autre essai clinique thérapeutique ou tout essai conçu pour impacter l'efficacité de la thérapie anticancéreuse est interdite.
  18. A reçu un agent d'investigation ou a utilisé un dispositif d'investigation dans les 4 semaines précédant l'administration de l'intervention de l'étude.

  19. Ne s'est pas suffisamment rétabli après 4 semaines d'une chirurgie majeure ou a des complications chirurgicales en cours.

      Note : La biopsie et la mise en place de dispositifs d'accès veineux central ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures.

  20. A des troubles psychiatriques ou d'abus de substances connus qui interféreraient avec la coopération aux exigences de l'essai.