Nemtabrutinib, Bortezomib och Rituximab för WM

Inklusionskriterier:

• Deltagare är berättigade att ingå i studien endast om alla följande kriterier är uppfyllda:

  1. Bekräftad diagnos av WM enligt konsensuspanelen från IWWM (enligt lokal utvärdering) och behandlingsnaiv.
  2. Symptomatisk sjukdom som uppfyller minst 1 av rekommendationerna från IWWM för att kräva behandling.
  3. Mätbar sjukdom definierad som serummonoklonal IgM > 0,5 g/dL.
  4. Är en individ av vilket kön som helst, som är minst 19 år på dagen för signering av informerat samtycke (ICF).

  5. Deltagare Tilldelad Manligt Kön vid Födseln

     Om deltagaren är kapabel att producera spermier, samtycker deltagaren till följande under interventionsperioden och under minst den tid som krävs för att eliminera varje studieintervention efter den sista dosen av studieinterventionen. Tiden som krävs för att fortsätta med preventivmedel för varje studieintervention är:

     • Nemtabrutinib: 12 dagar
     • Avhåller sig från penil-vaginalt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhållsam på lång sikt och kontinuerligt) och samtycker till att förbli avhållsam ELLER
     • Använder preventivmedel enligt nedan om inte bekräftat att de är azoospermiska (vasectomierade eller på grund av medicinska orsaker, dokumenterat från platspersonalens granskning av deltagarens medicinska journaler, medicinsk undersökning eller medicinsk anamnes) enligt nedan:
     • Använder en penil/extern kondom plus en partner som inte har barnafödande potential och som inte är gravid för närvarande och bör också rådas om fördelen för den partnern att använda ytterligare en preventivmetod, eftersom en kondom kan gå sönder eller läcka.

     Obs: Deltagare som är kapabla att producera ejakulat vars partner är gravid eller ammar måste samtycka till att använda penil/extern kondom under varje episod av sexuell aktivitet där partnern riskerar att utsättas för läkemedel via ejakulat.

     -- Användning av preventivmedel av deltagare som är kapabla att producera spermier bör överensstämma med lokala bestämmelser om preventivmetoder för de som deltar i kliniska studier. Om preventivkraven i den lokala etiketten för någon av studieinterventionerna är strängare än kraven ovan, ska de lokala etikettkraven följas.

     Deltagare Tilldelad Kvinnligt Kön vid Födseln

     En deltagare tilldelad kvinnligt kön vid födseln är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller:

     • Är inte en person med barnafödande potential (POCBP) ELLER
     • Är en POCBP och:
     • Använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med en felhastighet på <1 % per år), med låg användarberoende, eller är avhållsam från penil-vaginalt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhållsam på lång sikt och kontinuerligt), som beskrivs i Bilaga 3 under interventionsperioden och under minst den tid som krävs för att eliminera varje studieintervention efter den sista dosen av studieinterventionen. Tiden som krävs för att fortsätta med preventivmedel för varje studieintervention är:
     • Nemtabrutinib: 1 månad
     • Undersökaren bör utvärdera risken för preventivmetodfel (dvs. bristande efterlevnad, nyligen påbörjad) i förhållande till den första dosen av studieinterventionen. Användning av preventivmedel av POCBP bör överensstämma med lokala bestämmelser om preventivmetoder för de som deltar i kliniska studier. Om preventivkraven i den lokala etiketten för någon av studieinterventionerna är strängare än kraven ovan, ska de lokala etikettkraven följas.
     • Har ett negativt högkäntligt graviditetstest (urin eller serum) som krävs enligt lokala bestämmelser inom 24 timmar (för urintest) eller 72 timmar (för serumtest) före den första dosen av studieinterventionen. Om ett urintest inte kan bekräftas som negativt (t.ex. ett tvetydigt resultat), krävs ett serumgraviditetstest. I sådana fall måste deltagaren uteslutas från deltagande om serumgraviditetsresultatet är positivt. Ytterligare krav för graviditetstestning under och efter studieintervention finns i Avsnitt X.
     • Avhåller sig från amning under studieinterventionsperioden och under minst 30 dagar efter studieintervention med nemtabrutinib.
     • Medicinsk anamnes, menstruationsanamnes och senaste sexuella aktivitet har granskats av undersökaren för att minska risken för inkludering av en POCBP med en tidig odetekterad graviditet.
  6. Deltagaren (eller lagligt godkänd företrädare om tillämpligt) har lämnat dokumenterat informerat samtycke/samtycke för försöket.
  7. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 2. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före den första dosen av studieinterventionen.
  8. Förmågan att svälja och behålla oral medicin.

  9. Deltagare som är HBsAg-positiva är berättigade om de har fått HBV-antiviral terapi i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virusmängd före randomisering.

     Obs: Deltagare bör fortsätta med antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV-antiviral terapi efter avslutad studieintervention. Hepatit B-screeningtester bör inkludera HBsAg och anti-HBV. Hepatit B-screeningtester krävs inte om inte:

     • Känd historik av HBV-infektion
     • Som krävs av lokal hälsomyndighet

  10. Deltagare med historik av HCV-infektion är berättigade om HCV-virusmängden är odetekterbar vid screening.

      • Deltagare måste ha avslutat kurativ antiviral terapi minst 4 veckor före randomisering.

      Hepatit C-screeningtester krävs inte om inte:

      • Känd historik av HCV-infektion
      • Som krävs av lokal hälsomyndighet

  11. Tillräcklig organfunktion enligt definitionen i följande tabell (Tabell 5.1.1). Prover måste samlas in inom 7 dagar före randomisering.

      Tabell 5.1.1 Tillräcklig organfunktion System Laboratorievärde Hematologiskt Absolut neutrofilantal (ANC) ≥500/µL a, b Trombocyter ≥25 000/µL a, b Hemoglobin ≥8 g/dL a, b Renal Kreatinin ELLER Mätta eller beräknade c kreatininclearance (GFR kan också användas istället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 × ULN ELLER

      ≥30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN Hepatiskt Total bilirubin ≤1,5 × ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinivåer >1,5 × ULN AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser) Koagulation Internationalt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge PT eller PTT är inom det terapeutiska intervallet för den avsedda användningen av antikoagulantia ALT (SGPT)=alaninaminotransferas (serumglutaminsyra pyrodruvsyra transaminas); AST (SGOT)=aspartataminotransferas (serumglutaminsyra oxaloättiksyra transaminas); GFR=glomerulär filtrationshastighet; ULN=övre normalgräns.

      aTillväxtfaktor och/eller transfusionsstöd är tillåtet för att stabilisera deltagaren före studibehandling om det behövs.

      bIngen nedre gräns om cytopeni är relaterad till benmärgsengagemang. cKreatininclearance (CrCl) bör beräknas enligt institutionell standard. Obs: Denna tabell inkluderar laboratorievärdekrav som definierar behörighet för behandling; laboratorievärdekraven bör anpassas enligt lokala bestämmelser och riktlinjer för administration av specifika kemoterapier.

      Exklusionskriterier:

• Deltagaren måste uteslutas från studien om deltagaren uppfyller något av följande kriterier:

  1. Aktiv HBV/HCV-infektion.
  2. Positiv för humant immunbristvirus (HIV).
  3. Gastrointestinal dysfunktion som kan påverka läkemedelsabsorption (t.ex. gastric bypass-kirurgi, gastrektomi).
  4. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, inklusive IV-antibiotika under screening. Deltagare kan screenas om efter avslutad IV-antibiotikakur.
  5. Historia eller nuvarande tecken på något tillstånd, behandling eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens längd, eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt behandlande undersökares åsikt.
  6. QTc-förlängning (definierad som QTcF >450 msek) eller andra signifikanta EKG-avvikelser inklusive AV-block grad II typ II, AV-block grad III eller bradykardi (ventrikelfrekvens mindre än 50 slag/min).
  7. En historia av anafylaxi eller överkänslighet mot undersökningsprodukter eller komponenter av undersökningsprodukter (nemtabrutinib, bortezomib, rituximab).
  8. Historia av allvarlig blödningsrubbning definierad som ett pågående medfött eller förvärvat tillstånd som leder till ökad sannolikhet för blödning.

  9. Historia av en andra malignitet, om inte potentiellt kurativ behandling har avslutats utan tecken på malignitet i 2 år.

     OBS: Tidskravet gäller inte för deltagare som genomgått framgångsrik definitiv resektion av basalcellscancer i huden, plattcellscancer i huden eller carcinoma in situ, exklusive carcinoma in situ i urinblåsan.

  10. En POCBP som har ett positivt urin-graviditetstest inom 72 timmar före allokering (se Bilaga 3). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
  11. Tidigare användning av någon BTKi.
  12. Tidigare exponering för proteasomhämmare (bortezomib, ixazomib, carfilzomib).
  13. Tidigare exponering för anti-CD20-antikropp.

  14. Behandlas för närvarande med följande läkemedel:

      1. P-gp-substrat med smalt terapeutiskt index
      2. CYP3A-starka induktorer
      3. CYP3A-starka hämmare OBS: En utvaskningsperiod på minst 5 gånger halveringstiden efter den sista dosen av någon av ovanstående behandlingar krävs för att en deltagare ska vara berättigad för studieintag. En lista med exempel på in vivo-substrat för specifika CYP-enzymer och P-gp finns i Bilaga 5.

      OBS: Se Bilaga 5 angående förbjudna samtidiga läkemedel och potentiella läkemedelsinteraktioner efter deltagarrandomisering.

  15. Har fått tidigare strålbehandling inom 2 veckor före start av studieintervention eller strålrelaterade toxiciteter som kräver kortikosteroider.

      Obs: Två veckor eller mindre av palliativ strålbehandling för icke-CNS-sjukdom, med 1 veckas utvaskning, är tillåtet.

  16. Har fått ett levande vaccin eller levande-attenuerat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Administrering av dödade vacciner är tillåtet.

      Obs: Se Avsnitt 5.2.2 för information om COVID-19-vacciner

  17. Är för närvarande inskriven i ett annat terapeutiskt kliniskt försök. Samtidig inskrivning i ett annat terapeutiskt kliniskt försök eller något försök som är utformat för att påverka effekten av antikancerterapi är förbjudet.
  18. Har fått en undersökningssubstans eller har använt en undersökningsanordning inom 4 veckor före studieinterventionsadministration.

  19. Har inte tillräckligt återhämtat sig efter 4 veckor från större kirurgi eller har pågående kirurgiska komplikationer.

      Obs: Biopsi och placering av centrala venösa åtkomstanordningar anses inte vara större kirurgi.

  20. Har kända psykiatriska eller missbruksstörningar som skulle störa samarbetet med försökets krav.