Nemtabrutinib, Bortezomib y Rituximab para WM

Criterios de inclusión:

• Los participantes serán elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se cumplen todos los criterios siguientes:

  1. Diagnóstico confirmado de WM de acuerdo con el panel de consenso del IWWM (según evaluación local) y sin tratamiento previo.
  2. Enfermedad sintomática que cumple al menos 1 de las recomendaciones del IWWM para requerir tratamiento.
  3. Enfermedad medible definida como IgM monoclonal sérica > 0,5 g/dL.
  4. Es un individuo de cualquier sexo/género, que tenga al menos 19 años el día de firmar el consentimiento informado (ICF).

  5. Participantes asignados como sexo masculino al nacer

     Si es capaz de producir espermatozoides, el participante acepta lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos el tiempo necesario para eliminar cada intervención del estudio después de la última dosis de la intervención del estudio. El tiempo requerido para continuar con la anticoncepción para cada intervención del estudio es:

     • Nemtabrutinib: 12 días
     • Se abstiene de relaciones sexuales pene-vaginal como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente de forma prolongada y persistente) y acepta permanecer abstinente O
     • Utiliza anticoncepción como se detalla a continuación, a menos que se confirme que es azoospérmico (vasectomizado o por causa médica, documentado a partir de la revisión del personal del sitio de los registros médicos del participante, el examen médico o la entrevista de historial médico) como se detalla a continuación:
     • Utiliza un condón peneano/externo más una persona no participante con capacidad de gestar que no esté actualmente embarazada y también se le debe aconsejar el beneficio de que esa pareja utilice un método anticonceptivo adicional, ya que el condón puede romperse o tener fugas.

     Nota: Los participantes capaces de producir eyaculado cuya pareja esté embarazada o amamantando deben aceptar usar condón peneano/externo durante cada episodio de actividad sexual en el que la pareja esté en riesgo de exposición al fármaco a través del eyaculado.

     -- El uso de anticonceptivos por parte de participantes capaces de producir espermatozoides debe ser coherente con las regulaciones locales respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción en la etiqueta local para cualquiera de las intervenciones del estudio son más estrictos que los requisitos anteriores, se deben seguir los requisitos de la etiqueta local.

     Participantes asignadas como sexo femenino al nacer

     Una participante asignada como sexo femenino al nacer es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

     • No es una persona con capacidad de gestar (POCBP) O
     • Es una POCBP y:
     • Utiliza un método anticonceptivo altamente eficaz (con una tasa de fallo <1% por año), con baja dependencia del usuario, o se abstiene de relaciones sexuales pene-vaginal como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente de forma prolongada y persistente), como se describe en el Apéndice 3 durante el período de intervención y durante al menos el tiempo necesario para eliminar cada intervención del estudio después de la última dosis de la intervención del estudio. El tiempo requerido para continuar con la anticoncepción para cada intervención del estudio es:
     • Nemtabrutinib: 1 mes
     • El investigador debe evaluar el potencial de fallo del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio. El uso de anticonceptivos por parte de POCBPs debe ser coherente con las regulaciones locales respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción en la etiqueta local para cualquiera de las intervenciones del estudio son más estrictos que los requisitos anteriores, se deben seguir los requisitos de la etiqueta local.
     • Tiene una prueba de embarazo altamente sensible negativa (orina o suero) según lo requerido por las regulaciones locales dentro de las 24 horas (para prueba de orina) o 72 horas (para prueba de suero) antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Si una prueba de orina no puede confirmarse como negativa (por ejemplo, un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, el participante debe ser excluido de la participación si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo. Los requisitos adicionales para las pruebas de embarazo durante y después de la intervención del estudio se encuentran en la Sección X.
     • Se abstiene de amamantar durante el período de intervención del estudio y durante al menos 30 días después de la intervención del estudio con nemtabrutinib.
     • El historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente han sido revisados por el investigador para disminuir el riesgo de incluir a una POCBP con un embarazo temprano no detectado.
  6. El participante (o representante legalmente aceptable si corresponde) ha proporcionado consentimiento/asesentimiento informado documentado para el ensayo.
  7. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
  8. La capacidad de tragar y retener medicación oral.

  9. Los participantes que son positivos para HBsAg son elegibles si han recibido terapia antiviral para VHB durante al menos 4 semanas y tienen carga viral de VHB indetectable antes de la aleatorización.

     Nota: Los participantes deben permanecer en terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de completar la intervención del estudio. Las pruebas de detección de hepatitis B deben incluir HBsAg y anti-VHB. No se requieren pruebas de detección de hepatitis B a menos que:

     • Historial conocido de infección por VHB
     • Según lo exija la autoridad sanitaria local

  10. Los participantes con historial de infección por VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en el cribado.

      • Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la aleatorización.

      No se requieren pruebas de detección de hepatitis C a menos que:

      • Historial conocido de infección por VHC
      • Según lo exija la autoridad sanitaria local

  11. Función orgánica adecuada según se define en la siguiente tabla (Tabla 5.1.1). Las muestras deben recogerse dentro de los 7 días previos a la aleatorización.

      Tabla 5.1.1 Función orgánica adecuada Sistema Valor de laboratorio Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥500/µL a, b Plaquetas ≥25 000/µL a, b Hemoglobina ≥8 g/dL a, b Renal Creatinina O Creatinina medida o calculada c aclaramiento (también se puede usar TFG en lugar de creatinina o CrCl) ≤1,5 × LSN O

      ≥30 mL/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional Hepático Bilirrubina total ≤1,5 ×LSN O bilirrubina directa ≤LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes con metástasis hepáticas) Coagulación Relación internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤1,5 × LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes ALT (SGPT)=alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica); TFG=tasa de filtración glomerular; LSN=límite superior de lo normal.

      aSe permite factor de crecimiento y/o soporte de transfusión para estabilizar al participante antes del tratamiento del estudio si es necesario.

      bNo hay límite inferior si la citopenia está relacionada con afectación de la médula ósea. cEl aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional. Nota: Esta tabla incluye requisitos de valores de laboratorio que definen la elegibilidad para el tratamiento; los requisitos de valores de laboratorio deben adaptarse de acuerdo con las regulaciones y pautas locales para la administración de quimioterapias específicas.

      Criterios de exclusión:

• El participante debe ser excluido del estudio si cumple alguno de los siguientes criterios:

  1. Infección activa por VHB/VHC.
  2. Positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  3. Disfunción gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco (por ejemplo, cirugía de bypass gástrico, gastrectomía).
  4. Infección activa que requiera terapia sistémica, incluidos antibióticos IV durante el cribado. Los participantes pueden volver a ser cribados después de completar el curso de antibióticos IV.
  5. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, o que, en opinión del investigador tratante, no sea lo mejor para el participante participar.
  6. Prolongación del QTc (definida como QTcF >450 mseg) u otras anormalidades significativas en el ECG que incluyan bloqueo AV de segundo grado tipo II, bloqueo AV de tercer grado o bradicardia (frecuencia ventricular inferior a 50 latidos/min).
  7. Historial de anafilaxia o hipersensibilidad a los productos en investigación o componentes de los productos en investigación (nemtabrutinib, bortezomib, rituximab).
  8. Historial de trastorno hemorrágico grave definido como una condición congénita o adquirida en curso que conlleve una mayor probabilidad de sangrado.

  9. Historial de una segunda malignidad, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años.

     NOTA: El requisito de tiempo no se aplica a los participantes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ, excluyendo carcinoma in situ de vejiga.

  10. Una POCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas previas a la asignación (ver Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
  11. Uso previo de cualquier BTKi.
  12. Exposición previa a inhibidores del proteasoma (bortezomib, ixazomib, carfilzomib).
  13. Exposición previa a anticuerpo anti-CD20.

  14. Actualmente está siendo tratado con los siguientes fármacos:

      1. Sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho
      2. Inductores fuertes de CYP3A
      3. Inhibidores fuertes de CYP3A NOTA: Se requiere un período de lavado de al menos 5 veces la vida media después de la última dosis de cualquiera de los tratamientos anteriores para que un participante sea elegible para la inscripción en el estudio. Se proporciona una lista de ejemplos de sustratos in vivo para enzimas CYP específicas y P-gp en el Apéndice 5.

      NOTA: Consulte el Apéndice 5 respecto a medicamentos concomitantes prohibidos e interacciones farmacológicas potenciales después de la aleatorización del participante.

  15. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio de la intervención del estudio o toxicidades relacionadas con la radiación que requieran corticosteroides.

      Nota: Se permiten dos semanas o menos de radioterapia paliativa para enfermedad no del SNC, con un lavado de 1 semana.

  16. Ha recibido una vacuna viva o vacuna viva atenuada dentro de los 30 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas inactivadas.

      Nota: Consulte la Sección 5.2.2 para obtener información sobre las vacunas COVID-19

  17. Está actualmente inscrito en otro ensayo clínico terapéutico. Se prohíbe la inscripción concurrente en otro ensayo clínico terapéutico o cualquier ensayo diseñado para impactar la eficacia de la terapia contra el cáncer.
  18. Ha recibido un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas previas a la administración de la intervención del estudio.

  19. No se ha recuperado adecuadamente después de 4 semanas de una cirugía mayor o tiene complicaciones quirúrgicas en curso.

      Nota: La biopsia y la colocación de dispositivos de acceso venoso central no se consideran cirugía mayor.

  20. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.