Nemtabrutinib, Bortezomib e Rituximab per WM

Criteri di inclusione:

• I partecipanti sono eleggibili per l'inclusione nello studio solo se tutti i seguenti criteri si applicano:

  1. Diagnosi confermata di WM in accordo con il panel di consenso dell'IWWM (valutazione locale) e trattamento naïve
  2. Malattia sintomatica che soddisfa almeno 1 delle raccomandazioni dell'IWWM per richiedere il trattamento.
  3. Malattia misurabile definita come IgM monoclonale sierica > 0,5g/dL.
  4. È un individuo di qualsiasi sesso/genere, che abbia almeno 19 anni il giorno della firma del consenso informato (ICF).

  5. Partecipanti Assegnati Sesso Maschile alla Nascita

     Se in grado di produrre spermatozoi, il partecipante accetta quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno il tempo necessario per eliminare ciascun intervento dello studio dopo l'ultima dose di intervento dello studio. La durata del tempo richiesta per continuare la contraccezione per ciascun intervento dello studio è:

     • Nemtabrutinib: 12 giorni
     • Si astiene dal rapporto penile-vaginale come stile di vita preferito e abituale (astinente su base a lungo termine e persistente) e accetta di rimanere astinente OPPURE
     • Utilizza contraccezione come dettagliato di seguito, a meno che non sia confermato azoospermico (vasectomizzato o secondario a causa medica, documentato dalla revisione del personale del sito delle cartelle cliniche del partecipante, esame medico o intervista anamnestica) come dettagliato di seguito:
     • Utilizza un preservativo penile/esterno più un partner non potenzialmente fertile che non è attualmente incinta e dovrebbe anche essere consigliato del beneficio per quel partner di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo, poiché un preservativo potrebbe rompersi o perdere.

     Nota: I partecipanti in grado di produrre eiaculato il cui partner è incinta o allatta deve accettare di utilizzare un preservativo penile/esterno durante ogni episodio di attività sessuale in cui il partner è a rischio di esposizione al farmaco tramite eiaculato.

     -- L'uso contraccettivo da parte dei partecipanti in grado di produrre spermatozoi dovrebbe essere conforme alle normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici. Se i requisiti di contraccezione nell'etichetta locale per uno qualsiasi degli interventi dello studio sono più rigorosi dei requisiti sopra indicati, devono essere seguiti i requisiti dell'etichetta locale.

     Partecipanti Assegnati Sesso Femminile alla Nascita

     Un partecipante assegnato sesso femminile alla nascita è eleggibile a partecipare se non è incinta o in allattamento, e almeno una delle seguenti condizioni si applica:

     • Non è una persona potenzialmente fertile (POCBP) OPPURE
     • È una POCBP e:
     • Utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), con bassa dipendenza dall'utente, o è astinente dal rapporto penile-vaginale come stile di vita preferito e abituale (astinente su base a lungo termine e persistente), come descritto nell'Appendice 3 durante il periodo di intervento e per almeno il tempo necessario per eliminare ciascun intervento dello studio dopo l'ultima dose di intervento dello studio. La durata del tempo richiesta per continuare la contraccezione per ciascun intervento dello studio è:
     • Nemtabrutinib: 1 mese
     • Lo sperimentatore dovrebbe valutare il potenziale di fallimento del metodo contraccettivo (cioè, non conformità, recentemente iniziato) in relazione alla prima dose di intervento dello studio. L'uso contraccettivo da parte delle POCBP dovrebbe essere conforme alle normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici. Se i requisiti di contraccezione nell'etichetta locale per uno qualsiasi degli interventi dello studio sono più rigorosi dei requisiti sopra indicati, devono essere seguiti i requisiti dell'etichetta locale.
     • Ha un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urine o siero) come richiesto dalle normative locali entro 24 ore (per test urinario) o 72 ore (per test sierico) prima della prima dose di intervento dello studio. Se un test urinario non può essere confermato negativo (es. risultato ambiguo), è richiesto un test di gravidanza sierico. In tali casi, il partecipante deve essere escluso dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza sierico è positivo. Requisiti aggiuntivi per il test di gravidanza durante e dopo l'intervento dello studio sono nella Sezione X.
     • Si astiene dall'allattamento durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'intervento dello studio con nemtabrutinib.
     • La storia medica, la storia mestruale e l'attività sessuale recente sono state riviste dallo sperimentatore per ridurre il rischio di inclusione di una POCBP con una gravidanza precoce non rilevata.
  6. Il partecipante (o rappresentante legalmente accettabile se applicabile) ha fornito consenso/assenso informato documentato per la sperimentazione.
  7. Avere uno stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2. La valutazione ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose di intervento dello studio.
  8. La capacità di deglutire e trattenere il farmaco orale.

  9. I partecipanti che sono HBsAg positivi sono eleggibili se hanno ricevuto terapia antivirale per HBV per almeno 4 settimane e hanno carica virale HBV non rilevabile prima della randomizzazione.

     Nota: I partecipanti dovrebbero rimanere in terapia antivirale durante tutto l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio. I test di screening per l'epatite B dovrebbero includere HBsAg e anti-HBV. I test di screening per l'epatite B non sono richiesti a meno che:

     • Storia nota di infezione da HBV
     • Come richiesto dall'autorità sanitaria locale

  10. I partecipanti con storia di infezione da HCV sono eleggibili se la carica virale HCV è non rilevabile allo screening.

      • I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della randomizzazione.

      I test di screening per l'epatite C non sono richiesti a meno che:

      • Storia nota di infezione da HCV
      • Come richiesto dall'autorità sanitaria locale

  11. Funzione d'organo adeguata come definito nella seguente tabella (Tabella 5.1.1). I campioni devono essere raccolti entro 7 giorni prima della randomizzazione.

      Tabella 5.1.1 Funzione d'organo adeguata Sistema Valore di Laboratorio Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥500/µL a, b Piastrine ≥25 000/µL a, b Emoglobina ≥8 g/dL a, b Renale Creatinina OPPURE Creatinina clearance misurata o calcolata c (GFR può anche essere utilizzata al posto della creatinina o CrCl) ≤1,5 × ULN OPPURE

      ≥30 mL/min per partecipante con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale Epatica Bilirubina totale ≤1,5 ×ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche) Coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante finché PT o PTT è nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi glutammico-piruvica sierica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica); GFR=tasso di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore del normale.

      aIl supporto con fattori di crescita e/o trasfusioni è consentito per stabilizzare il partecipante prima del trattamento dello studio se necessario.

      bNessun limite inferiore se la citopenia è correlata al coinvolgimento del midollo osseo. cLa clearance della creatinina (CrCl) dovrebbe essere calcolata secondo lo standard istituzionale. Nota: Questa tabella include i requisiti di valore di laboratorio che definiscono l'eleggibilità per il trattamento; i requisiti di valore di laboratorio dovrebbero essere adattati secondo le normative e linee guida locali per la somministrazione di chemioterapie specifiche.

      Criteri di esclusione:

• Il partecipante deve essere escluso dallo studio se il partecipante soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  1. Infezione attiva da HBV/HCV.
  2. Positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  3. Disfunzione gastrointestinale che può influenzare l'assorbimento del farmaco (es. chirurgia di bypass gastrico, gastrectomia).
  4. Infezione attiva che richiede terapia sistemica, inclusi antibiotici IV durante lo screening. I partecipanti possono essere riscreenziati dopo il completamento del ciclo di antibiotici IV.
  5. Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore trattante.
  6. Prolungamento QTc (definito come QTcF >450 msec) o altre significative anomalie ECG incluso blocco AV di secondo grado tipo II, blocco AV di terzo grado, o bradicardia (frequenza ventricolare inferiore a 50 battiti/min).
  7. Una storia di anafilassi o ipersensibilità ai prodotti sperimentali o componenti dei prodotti sperimentali (nemtabrutinib, bortezomib, rituximab).
  8. Storia di grave disturbo emorragico definito come una condizione congenita o acquisita in corso che porta a una maggiore probabilità di sanguinamento.

  9. Storia di una seconda neoplasia maligna, a meno che il trattamento potenzialmente curativo sia stato completato senza evidenza di malignità per 2 anni.

     NOTA: Il requisito temporale non si applica ai partecipanti che hanno subito una resezione definitiva di successo di carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, o carcinoma in situ, escluso carcinoma in situ della vescica.

  10. Una POCBP che ha un test di gravidanza urinario positivo entro 72 ore prima dell'allocazione (vedi Appendice 3). Se il test urinario è positivo o non può essere confermato negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sierico.
  11. Uso precedente di qualsiasi BTKi.
  12. Esposizione precedente a inibitori del proteasoma (bortezomib, ixazomib, carfilzomib).
  13. Esposizione precedente ad anticorpo anti-CD20.

  14. Attualmente in trattamento con i seguenti farmaci:

      1. Substrati P-gp con indice terapeutico ristretto
      2. Induttori forti di CYP3A
      3. Inibitori forti di CYP3A NOTA: È richiesto un periodo di washout di almeno 5 volte l'emivita dopo l'ultima dose di uno qualsiasi dei trattamenti sopra indicati affinché un partecipante sia eleggibile per l'arruolamento nello studio. Un elenco di esempi di substrati in vivo per specifici enzimi CYP e P-gp è fornito nell'Appendice 5.

      NOTA: Fare riferimento all'Appendice 5 riguardo ai farmaci concomitanti proibiti e alle potenziali interazioni farmacologiche dopo la randomizzazione del partecipante.

  15. Ha ricevuto radioterapia precedente entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio o tossicità correlate alle radiazioni che richiedono corticosteroidi.

      Nota: Due settimane o meno di radioterapia palliativa per malattia non-CNS, con un washout di 1 settimana, è consentita.

  16. Ha ricevuto un vaccino vivo o vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di intervento dello studio. La somministrazione di vaccini uccisi è consentita.

      Nota: Fare riferimento alla Sezione 5.2.2 per informazioni sui vaccini COVID-19

  17. È attualmente arruolato in un'altra sperimentazione clinica terapeutica. L'arruolamento contemporaneo in un'altra sperimentazione clinica terapeutica o qualsiasi sperimentazione progettata per influenzare l'efficacia della terapia anticancro è proibito.
  18. Ha ricevuto un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della somministrazione dell'intervento dello studio.

  19. Non si è adeguatamente ripreso dopo 4 settimane da un intervento chirurgico maggiore o ha complicazioni chirurgiche in corso.

      Nota: Biopsia e posizionamento di dispositivi di accesso venoso centrale non sono considerati interventi chirurgici maggiori.

  20. Ha disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.