ネムタブルチニブ、ボルテゾミブ、リツキシマブ併用療法によるWM治療

対象基準：

• 以下の全ての基準を満たす場合にのみ、参加者は研究への参加が可能です：

  1. IWWMのコンセンサスパネル（現地評価による）に従ったWMの確定診断、かつ未治療
  2. 治療が必要なIWWMの推奨の少なくとも1つを満たす症状のある疾患。
  3. 血清モノクローナルIgM > 0.5g/dLとして定義される測定可能な疾患。
  4. インフォームドコンセント（ICF）に署名する日に少なくとも19歳以上の、あらゆる性別の個人。

  5. 出生時に男性と割り当てられた参加者

     精子を産生できる能力がある場合、参加者は介入期間中および各研究介入の最終投与後、各研究介入が体内から消失するのに必要な期間少なくとも、以下に同意します。 各研究介入について避妊を継続する必要がある期間：

     • ネムタブルチニブ：12日間
     • ペニス-膣性交を控えることが好ましいかつ通常のライフスタイル（長期的かつ持続的に禁欲）であり、禁欲を続けることに同意する、または
     • 以下に詳細するように、無精子症（精管切除または医学的原因による、施設担当者が参加者の医療記録、医学的検査、または病歴聞き取りから確認したもの）でないことが確認されない限り、以下に詳細する避妊法を使用する：
     • ペニス/外部コンドームを使用し、かつ現在妊娠しておらず、またそのパートナーが追加の避妊方法を使用することの利点についても助言を受けるべき、子供を産む可能性のない非参加者。コンドームは破れたり漏れたりする可能性があるため。

     注：射精液を産生できる参加者で、パートナーが妊娠中または授乳中の場合は、パートナーが射精液による薬剤曝露のリスクがある可能性のある性活動の各回において、ペニス/外部コンドームを使用することに同意しなければなりません。

     -- 精子を産生できる参加者による避妊の使用は、臨床研究に参加する者の避妊方法に関する現地規制と一致しているべきです。 いずれかの研究介入の現地ラベルの避妊要件が上記の要件よりも厳しい場合、現地ラベルの要件に従うべきです。

     出生時に女性と割り当てられた参加者

     出生時に女性と割り当てられた参加者は、妊娠中または授乳中でなく、かつ以下の条件の少なくとも1つを満たす場合、参加資格があります：

     • 子供を産む可能性のある人（POCBP）ではない、または
     • POCBPであり、かつ：
     • 高度に効果的（年間失敗率<1%）、使用者依存性が低い避妊方法を使用する、またはペニス-膣性交を控えることが好ましいかつ通常のライフスタイル（長期的かつ持続的に禁欲）であること（付録3に記載）を介入期間中および各研究介入の最終投与後、各研究介入が体内から消失するのに必要な期間少なくとも行う。 各研究介入について避妊を継続する必要がある期間：
     • ネムタブルチニブ：1ヶ月
     • 治験責任医師は、研究介入の初回投与との関係で、避妊方法の失敗の可能性（例：非遵守、最近開始）を評価すべきです。 POCBPによる避妊の使用は、臨床研究に参加する者の避妊方法に関する現地規制と一致しているべきです。 いずれかの研究介入の現地ラベルの避妊要件が上記の要件よりも厳しい場合、現地ラベルの要件に従うべきです。
     • 現地規制で要求される、研究介入の初回投与前24時間（尿検査の場合）または72時間（血清検査の場合）以内に、高感度妊娠検査（尿または血清）が陰性であること。 尿検査が陰性と確認できない場合（例：不明確な結果）、血清妊娠検査が必要です。 そのような場合、血清妊娠検査結果が陽性の場合、参加者は参加から除外されなければなりません。 研究介入中および後の妊娠検査に関する追加要件はセクションXにあります。
     • 研究介入期間中およびネムタブルチニブによる研究介入後少なくとも30日間、授乳を控える。
     • 早期に検出されていない妊娠のPOCBPを含めるリスクを減らすため、治験責任医師によって病歴、月経歴、および最近の性的活動が確認されている。
  6. 参加者（または該当する場合は法的に受け入れ可能な代理人）が試験の文書化されたインフォームドコンセント/同意を提供している。
  7. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0から2であること。ECOGの評価は、研究介入の初回投与前7日以内に行われること。
  8. 経口薬を飲み込み保持する能力。

  9. HBsAg陽性の参加者は、少なくとも4週間HBV抗ウイルス療法を受けており、無作為化前に検出不可能なHBVウイルス量がある場合、対象となります。

     注：参加者は研究介入全体を通じて抗ウイルス療法を継続し、研究介入完了後のHBV抗ウイルス療法に関する現地ガイドラインに従うべきです。 B型肝炎スクリーニング検査にはHBsAgおよび抗HBVを含めるべきです。 B型肝炎スクリーニング検査は、以下に該当しない限り不要です：

     • HBV感染の既知の病歴
     • 現地保健当局によって義務付けられている場合

  10. HCV感染歴のある参加者は、スクリーニング時にHCVウイルス量が検出不可能な場合、対象となります。

      • 参加者は無作為化の少なくとも4週間前に根治的抗ウイルス療法を完了している必要があります。

      C型肝炎スクリーニング検査は、以下に該当しない限り不要です：

      • HCV感染の既知の病歴
      • 現地保健当局によって義務付けられている場合

  11. 以下の表（表5.1.1）で定義される適切な臓器機能。 検体は無作為化前7日以内に採取されること。

      表5.1.1 適切な臓器機能 システム 検査値 血液学的 絶対好中球数（ANC） ≥500/µL a, b 血小板 ≥25,000/µL a, b ヘモグロビン ≥8 g/dL a, b 腎臓 クレアチニン または 測定または計算された c クレアチニンクリアランス（GFRもクレアチニンまたはCrClの代わりに使用可能） ≤1.5 × ULN または

      ≥30 mL/min（クレアチニンレベルが施設ULNの>1.5倍の参加者） 肝臓 総ビリルビン ≤1.5 × ULN または 直接ビリルビン ≤ULN（総ビリルビンレベルがULNの>1.5倍の参加者） AST（SGOT）およびALT（SGPT） ≤2.5 × ULN（肝転移のある参加者は≤5 × ULN） 凝固 国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT） 活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT） ≤1.5 × ULN（抗凝固療法を受けている参加者は、PTまたはPTTが抗凝固剤の使用目的の治療域内である限り） ALT（SGPT）=アラニンアミノトランスフェラーゼ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）；AST（SGOT）=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）；GFR=糸球体濾過率；ULN=正常上限。

      a必要に応じて、研究治療前に参加者を安定させるための増殖因子および/または輸血サポートは許可されます。

      b骨髄浸潤に関連する血球減少症の場合は下限なし。 cクレアチニンクリアランス（CrCl）は施設基準に従って計算すべきです。 注：この表には治療のための適格性を定義する検査値要件が含まれています；検査値要件は、特定の化学療法の投与に関する現地規制およびガイドラインに合わせて適応すべきです。

      除外基準：

• 参加者が以下の基準のいずれかを満たす場合、その参加者は研究から除外されなければなりません：

  1. 活動性HBV/HCV感染。
  2. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性。
  3. 薬剤吸収に影響を与える可能性のある胃腸機能障害（例：胃バイパス手術、胃切除術）。
  4. 全身療法を必要とする活動性感染症、スクリーニング中のIV抗菌薬を含む。 参加者はIV抗菌薬コース完了後に再スクリーニングされる場合があります。
  5. 研究結果を混乱させる可能性のある、参加者の研究全期間にわたる参加を妨げる、または治療担当医師の意見で参加者にとって最善の利益ではない、あらゆる状態、治療、または検査異常の病歴または現在の証拠。
  6. QTc延長（QTcF >450 msecと定義）またはその他の有意な心電図異常（第II度房室ブロックtype II、第III度房室ブロック、または徐脈（心室率50回/分未満）を含む）。
  7. 治験薬または治験薬の成分（ネムタブルチニブ、ボルテゾミブ、リツキシマブ）に対するアナフィラキシーまたは過敏症の病歴。
  8. 出血の可能性を高める持続的な先天性または後天性の状態として定義される重度の出血性疾患の病歴。

  9. 二次性悪性腫瘍の病歴、ただし根治的治療が完了し、2年間悪性腫瘍の証拠がない場合を除く。

     注：この期間要件は、皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、または膀胱癌を除く上皮内癌の成功した確定切除を受けた参加者には適用されません。

  10. 割り当て前72時間以内に尿妊娠検査が陽性のPOCBP（付録3参照）。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合、血清妊娠検査が必要となります。
  11. 以前のBTKiの使用。
  12. プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ）への以前の曝露。
  13. 抗CD20抗体への以前の曝露。

  14. 現在以下の薬剤で治療中：

      1. 治療域の狭いP-gp基質
      2. CYP3A強力誘導剤
      3. CYP3A強力阻害剤 注：上記のいずれかの治療の最終投与後、少なくとも半減期の5倍のウォッシュアウト期間が必要であり、参加者が研究登録の対象となるためです。 特定のCYP酵素およびP-gpのin vivo基質の例のリストは付録5に提供されています。

      注：禁止併用薬および参加者無作為化後の潜在的薬物相互作用については付録5を参照してください。

  15. 研究介入開始の2週間以内に以前の放射線療法を受けた、またはコルチコステロイドを必要とする放射線関連毒性がある。

      注：非CNS疾患に対する2週間以下の緩和的放射線療法で、1週間のウォッシュアウトは許可されます。

  16. 研究介入の初回投与の30日前以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを受けた。 不活化ワクチンの投与は許可されます。

      注：COVID-19ワクチンに関する情報はセクション5.2.2を参照してください

  17. 現在他の治療臨床試験に登録中。 他の治療臨床試験または抗がん療法の効果に影響を与えることを目的とした試験への同時登録は禁止されています。
  18. 研究介入投与の4週間前以内に治験薬を受けた、または治験デバイスを使用した。

  19. 大手術から4週間後に十分に回復していない、または継続的な手術合併症がある。

      注：生検および中心静脈アクセスデバイスの留置は大手術とはみなされません。

  20. 試験の要件への協力に干渉する既知の精神疾患または物質乱用障害がある。