Nemtabrutinib, Bortezomib és Rituximab WM kezelésére

Bevonási kritériumok:

• A résztvevők csak akkor jogosultak a vizsgálatban való részvételre, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

  1. WM megerősített diagnózisa az IWWM konszenzus panelja szerint (helyi értékelés alapján), és kezelés nélküli
  2. Tünetes betegség, amely megfelel legalább 1 IWWM-ajánlásnak a kezelés igényét illetően.
  3. Mérhető betegség, amelyet > 0,5 g/dL szérum-monoklonális IgM definiál.
  4. Bármely nemű egyén, aki legalább 19 éves a tájékoztatott beleegyezés (ICF) aláírásának napján.

  5. A születéskor férfineműnek jelölt résztvevők

     Ha képes spermát termelni, a résztvevő a következőkre vállal kötelezettséget az intervenciós időszak alatt és legalább az egyes vizsgálati intervenciók kiküszöböléséhez szükséges időtartamra az utolsó vizsgálati intervenciós adag után. Az egyes vizsgálati intervenciókhoz szükséges fogamzásgátlás folytatásának időtartama:

     • Nemtabrutinib: 12 nap
     • Önmaguk előnyben részesített és szokásos életmódjaként tartózkodik a pénisz-hüvelyi közösüléstől (hosszú távon és következetesen tartózkodik) és vállalja, hogy tartózkodik, VAGY
     • Az alábbiakban részletezett fogamzásgátlást alkalmazza, hacsak nem igazoltan azoospermás (vazektomizált vagy orvosi okból, amelyet a helyszíni személyzet dokumentált a résztvevő orvosi nyilvántartásainak, orvosi vizsgálatának vagy orvosi anamnézis-interjújának áttekintéséből), az alábbiak szerint:
     • Pénisz/külső kondomot használ plusz olyan nem terhességre képes partnerrel, aki jelenleg nem terhes, és akit szintén tanácsos arra ösztönözni, hogy további fogamzásgátlási módszert alkalmazzon, mivel a kondom megszakadhat vagy szivároghat.

     Megjegyzés: A magömlést képes előállítani és terhes vagy szoptató partnere van a résztvevőknek vállalniuk kell, hogy pénisz/külső kondomot használnak minden olyan szexuális tevékenység során, amelyben a partner a magömlésen keresztüli gyógyszerkitévés kockázatának van kitéve.

     -- A spermatermelésre képes résztvevők fogamzásgátlási használatának meg kell felelnie a klinikai vizsgálatokban résztvevők fogamzásgátlási módszereire vonatkozó helyi előírásoknak. Ha bármelyik vizsgálati intervenció helyi betegtájékoztatójában szereplő fogamzásgátlási követelmények szigorúbbak, mint a fenti követelmények, akkor a helyi betegtájékoztató előírásait kell követni.

     A születéskor nőneműnek jelölt résztvevők

     A születéskor nőneműnek jelölt résztvevő akkor jogosult a részvételre, ha nem terhes és nem szoptat, és legalább az alábbi feltételek egyike teljesül:

     • Nem terhességre képes személy (POCBP), VAGY
     • POCBP és:
     • Olyan, alacsony felhasználói függőségű, nagy hatékonyságú (éves kudarci arány <1%) fogamzásgátlási módszert alkalmaz, vagy tartózkodik a pénisz-hüvelyi közösüléstől előnyben részesített és szokásos életmódjaként (hosszú távon és következetesen tartózkodik), ahogyan azt a 3. függelék leírja az intervenciós időszak alatt és legalább az egyes vizsgálati intervenciók kiküszöböléséhez szükséges időtartamra az utolsó vizsgálati intervenciós adag után. Az egyes vizsgálati intervenciókhoz szükséges fogamzásgátlás folytatásának időtartama:
     • Nemtabrutinib: 1 hónap
     • A kutató értékelnie kell a fogamzásgátlási módszer kudarcának lehetőségét (pl. nem betartás, nemrég bevezetett) a vizsgálati intervenció első adagjához viszonyítva. A POCBP-k fogamzásgátlási használatának meg kell felelnie a klinikai vizsgálatokban résztvevők fogamzásgátlási módszereire vonatkozó helyi előírásoknak. Ha bármelyik vizsgálati intervenció helyi betegtájékoztatójában szereplő fogamzásgátlási követelmények szigorúbbak, mint a fenti követelmények, akkor a helyi betegtájékoztató előírásait kell követni.
     • Helyi előírásoknak megfelelően negatív, nagy érzékenységű terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) végeztek 24 órán belül (vizeletes teszt esetén) vagy 72 órán belül (szérumteszt esetén) a vizsgálati intervenció első adagja előtt. Ha egy vizeletes teszt nem erősíthető meg negatívnak (pl. kétértelmű eredmény), szérum terhességi teszt szükséges. Ilyen esetekben a résztvevőt ki kell zárni a részvételből, ha a szérum terhességi eredmény pozitív. A vizsgálati intervenció alatti és utáni terhességi tesztelés további követelményei az X. részben találhatók.
     • Tartózkodik a szoptatástól a vizsgálati intervenciós időszak alatt és legalább 30 napig a nemtabrutinibból álló vizsgálati intervenció után.
     • A kutató áttekintette az orvosi anamnézist, a menstruációs anamnézist és a közelmúltbeli szexuális tevékenységet, hogy csökkentse a korán fel nem fedezett terhességgel rendelkező POCBP bevonásának kockázatát.
  6. A résztvevő (vagy jogilag elfogadható képviselő, ha alkalmazható) dokumentált tájékoztatott beleegyezést/hozzájárulást adott a vizsgálathoz.
  7. 0 és 2 közötti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményi állapottal rendelkezik. Az ECOG értékelését a vizsgálati intervenció első adagja előtt 7 napon belül kell elvégezni.
  8. Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képessége.

  9. A HBsAg pozitív résztvevők akkor jogosultak, ha legalább 4 héten át HBV antivirális terápiát kaptak és HBV vírus terhelésük nem észlelhető a randomizálás előtt.

     Megjegyzés: A résztvevőknek a vizsgálati intervenció során antivirális terápián kell maradniuk, és a helyi irányelveket kell követniük a HBV antivirális terápiára vonatkozóan a vizsgálati intervenció befejezése után. A hepatitis B szűrési tesztek tartalmazniuk kell HBsAg-t és anti-HBV-t. Hepatitis B szűrési tesztek nem szükségesek, kivéve:

     • Ismert HBV fertőzés előzménye
     • Ahogy a helyi egészségügyi hatóság előírja

  10. HCV fertőzés előzményével rendelkező résztvevők akkor jogosultak, ha HCV vírus terhelésük nem észlelhető a szűréskor.

      • A résztvevőknek legalább 4 héttel a randomizálás előtt be kell fejezniük a gyógyító antivirális terápiát.

      Hepatitis C szűrési tesztek nem szükségesek, kivéve:

      • Ismert HCV fertőzés előzménye
      • Ahogy a helyi egészségügyi hatóság előírja

  11. Megfelelő szervfunkció, ahogyan azt az alábbi táblázatban (5.1.1. táblázat) definiálják. A mintákat a randomizálás előtt 7 napon belül kell gyűjteni.

      5.1.1. táblázat Megfelelő szervfunkció Rendszer Laboratóriumi érték Hematológiai Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥500/µL a, b Trombocita ≥25 000/µL a, b Hemoglobin ≥8 g/dL a, b Vese Creatinin VAGY Mért vagy számított c kreatinin clearance (GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≤1,5 × ULN VAGY

      ≥30 mL/perc azoknak a résztvevőknek, akiknél a kreatinin szintje >1,5 × intézményi ULN Máj Összes bilirubin ≤1,5 ×ULN VAGY direkt bilirubin ≤ULN azoknak a résztvevőknek, akiknél az összes bilirubin szintje >1,5 × ULN AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN májáttétes résztvevőknél) Véralvadás Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 × ULN, hacsak a résztvevő antikoaguláns terápiát nem kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van ALT (SGPT)=alanin-aminotranszferáz (szérum-glutaminsav-piruvát-transzamináz); AST (SGOT)=aszpartát-aminotranszferáz (szérum-glutaminsav-oxaloecetsav-transzamináz); GFR=glomerulus-filtrációs ráta; ULN=felső határérték.

      aNövekedési faktor és/vagy transzfúziós támogatás megengedett a résztvevő stabilizálására a vizsgálati kezelés előtt, ha szükséges.

      bNincs alsó határ, ha a citopénia a csontvelő érintettséghez kapcsolódik. cA kreatinin clearance (CrCl) számítása intézményi szabvány szerint történjen. Megjegyzés: Ez a táblázat tartalmazza a kezelésre vonatkozó jogosultságot meghatározó laboratóriumi érték követelményeket; a laboratóriumi érték követelményeket a helyi előírások és irányelvek szerint kell alkalmazni a specifikus kemoterápiák alkalmazásához.

      Kizárási kritériumok:

• A résztvevőt ki kell zárni a vizsgálatból, ha a résztvevő az alábbi kritériumok bármelyikének megfelel:

  1. Aktív HBV/HCV fertőzés.
  2. Pozitív humán immunhiány vírusra (HIV).
  3. Gyomor-bélrendszeri diszfunkció, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását (pl. gyomorbetegség, gastrectomia).
  4. Rendszeres terápiát igénylő aktív fertőzés, beleértve az IV antibiotikumokat a szűrés során. A résztvevők újraszűrhetők az IV antibiotikum kurzus befejezése után.
  5. Bármely olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi rendellenesség előzménye vagy jelenlegi jele, amely összezavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő teljes vizsgálati időtartam alatti részvételét, vagy a résztvevő legjobb érdekeivel ellentétes a részvétel, a kezelő kutató véleménye szerint.
  6. QTc meghosszabbodás (amelyet QTcF >450 msec-ként definiálnak) vagy egyéb jelentős EKG rendellenességek, beleértve a másodfokú AV blokk típus II-t, harmadfokú AV blokkot vagy bradikardiát (kamrai frekvencia kevesebb, mint 50 ütés/perc).
  7. Anafilaxia vagy hiperszenzitivitás előzménye a vizsgálati termékekhez vagy a vizsgálati termékek összetevőihez (nemtabrutinib, bortezomib, rituximab).
  8. Súlyos vérzékenységi zavar előzménye, amelyet folyamatos veleszületett vagy szerzett állapotként definiálnak, amely fokozott vérzési valószínűséghez vezet.

  9. Másodlagos malignitás előzménye, kivéve ha potenciálisan gyógyító kezelés befejeződött, és nincs malignitás jele 2 éven át.

     MEGJEGYZÉS: Az időkövetelmény nem vonatkozik azokra a résztvevőkre, akik sikeres definitív reszekciót végeztek bőr bazális sejtes karcinómáján, bőr squamous sejtes karcinómáján vagy carcinoma in situ-n, kivéve a hólyag carcinoma in situ-ját.

  10. Olyan POCBP, akinek pozitív vizelet terhességi tesztje volt 72 órán belül a kiosztás előtt (lásd 3. függelék). Ha a vizeletes teszt pozitív vagy nem erősíthető meg negatívnak, szérum terhességi teszt szükséges.
  11. Bármely BTKi korábbi használata.
  12. Korábbi expozíció proteaszóm gátlókkal (bortezomib, ixazomib, carfilzomib).
  13. Korábbi expozíció anti-CD20 antitesttel.

  14. Jelenleg az alábbi gyógyszerekkel kezelik:

      1. Keskeny terápiás indexű P-gp szubsztrátok
      2. Erős CYP3A induktorok
      3. Erős CYP3A gátlók MEGJEGYZÉS: Legalább 5 féltőlési idő kihagyási időszak szükséges a fenti kezelések utolsó adagja után ahhoz, hogy egy résztvevő jogosult legyen a vizsgálati regisztrációra. Példák a specifikus CYP enzimek és P-gp in vivo szubsztrátjaira az 5. függelékben találhatók.

      MEGJEGYZÉS: Lásd az 5. függeléket a tiltott egyidejű gyógyszerekről és a lehetséges gyógyszerinterakciókról a résztvevő randomizálása után.

  15. Vizsgálati intervenció kezdete előtt 2 héten belül sugárterápiát kapott, vagy sugárral kapcsolatos toxicitások miatt kortikoszteroidokat igényel.

      Megjegyzés: 2 hét vagy kevesebb palliatív sugárterápia nem CNS betegségre, 1 hetes kihagyási idővel, megengedett.

  16. Élő oltóanyagot vagy élő, gyengített oltóanyagot kapott a vizsgálati intervenció első adagja előtt 30 nappal. Megölt oltóanyagok beadása megengedett.

      Megjegyzés: A COVID-19 vakcinákra vonatkozó információkért lásd az 5.2.2. részt

  17. Jelenleg egy másik terápiás klinikai vizsgálaton van regisztrálva. Egyidejű regisztráció egy másik terápiás klinikai vizsgálatra vagy bármely, az antirákos terápia hatékonyságát befolyásolni tervezett vizsgálatra tilos.
  18. Vizsgálati intervenció beadása előtt 4 héten belül vizsgálati szerrel kezelték vagy vizsgálati eszközt használt.

  19. Nem épült fel megfelelően 4 hét után a nagy műtét után, vagy folyamatos sebészi szövődményei vannak.

      Megjegyzés: A biopszia és a központi vénás hozzáférési eszközök elhelyezése nem számít nagy műtétnek.

  20. Ismert pszichiátriai vagy szerfogyasztási zavarok, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.