Nemtabrutinib, Bortezomib ja Rituximab WM:lle

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujat ovat oikeutettuja mukaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

  1. Vahvistettu WM-diagnoosi IWWM:n konsensuspaneelin mukaisesti (paikallisen arvioinnin mukaan) ja hoitamaton.
  2. Oireellinen sairaus, joka täyttää vähintään yhden IWWM:n suosituksen hoidon tarpeesta.
  3. Mitattu sairaus, joka määritellään seerumin monoklonaaliseksi IgM:ksi > 0,5 g/dl.
  4. Henkilö, jolla on mikä tahansa sukupuoli, ja joka on vähintään 19-vuotias informoidun suostumuksen (ICF) antamispäivänä.

  5. Osallistujat, joille on määritetty mies sukupuoleksi syntymässä

     Jos kykenee tuottamaan siittiöitä, osallistuja sitoutuu seuraavaan interventiojakson aikana ja vähintään kunkin tutkimusintervention poistumiseen tarvittavan ajan verran viimeisen tutkimusinterventioannoksen jälkeen. Kunkin tutkimusintervention ehkäisyä vaadittava ajanjakso on:

     • Nemtabrutiniibi: 12 päivää
     • Pidättäytyy peniis-vaginaseksistä valittuna ja tavallisena elämäntapanaan (pidättyvä pitkäaikaisesti ja jatkuvasti) ja sitoutuu pysymään pidättyväisenä TAI
     • Käyttää ehkäisyä alla kuvatulla tavalla, ellei vahvisteta olevan azoosperminen (vastektomia tai lääketieteellinen syy, dokumentoitu henkilökunnan tarkistamista osallistujan sairauskertomuksista, lääketieteellisestä tutkimuksesta tai sairaushistoriasta) alla kuvatulla tavalla:
     • Käyttää peniis-/ulkoista kondomia plus ei-lapsen hankintakykyistä kumppania, joka ei ole tällä hetkellä raskaana, ja jolle tulisi myös neuvota lisäehkäisymenetelmän hyödyistä, koska kondomi voi rikkoutua tai vuotaa.

     Huomio: Siittiöitä tuottavat osallistujat, joiden kumppani on raskaana tai imettää, on suostuttava käyttämään peniis-/ulkoista kondomia jokaisessa seksuaalisessa tilanteessa, jossa kumppani on altistunut lääkkeelle siemennesteen kautta.

     -- Siittiöitä tuottavien osallistujien ehkäisyn käyttö tulee olla yhdenmukainen paikallisten säädösten kanssa koskien kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä. Jos minkään tutkimusintervention paikallisen etiketin ehkäisyvaatimukset ovat tiukempia kuin yllä olevat vaatimukset, on noudatettava paikallisen etiketin vaatimuksia.

     Osallistujat, joille on määritetty nainen sukupuoleksi syntymässä

     Osallistuja, jolle on määritetty nainen sukupuoleksi syntymässä, on oikeutettu osallistumaan, jos ei ole raskaana tai imetä, ja täyttää vähintään yhden seuraavista ehdoista:

     • Ei ole lapsen hankintakykyinen henkilö (POCBP) TAI
     • On POCBP ja:
     • Käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti <1 % vuodessa), vähäisellä käyttäjäriippuvuudella, tai pidättäytyy peniis-vaginaseksistä valittuna ja tavallisena elämäntapanaan (pidättyvä pitkäaikaisesti ja jatkuvasti), kuten liitteessä 3 kuvataan interventiojakson aikana ja vähintään kunkin tutkimusintervention poistumiseen tarvittavan ajan verran viimeisen tutkimusinterventioannoksen jälkeen. Kunkin tutkimusintervention ehkäisyä vaadittava ajanjakso on:
     • Nemtabrutiniibi: 1 kuukausi
     • Tutkijan tulisi arvioida ehkäisymenetelmän epäonnistumisen mahdollisuus (esim. noudattamattomuus, äskettäin aloitettu) suhteessa ensimmäiseen tutkimusinterventioannokseen. POCBP:iden ehkäisyn käyttö tulee olla yhdenmukainen paikallisten säädösten kanssa koskien kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä. Jos minkään tutkimusintervention paikallisen etiketin ehkäisyvaatimukset ovat tiukempia kuin yllä olevat vaatimukset, on noudatettava paikallisen etiketin vaatimuksia.
     • On negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti (virtsa tai seerumi) paikallisten säädösten vaatimana 24 tunnin (virtsatesti) tai 72 tunnin (seerumitesti) kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta. Jos virtsatestiä ei voida vahvistaa negatiiviseksi (esim. epäselvä tulos), vaaditaan seerumin raskaustesti. Tällaisissa tapauksissa osallistuja on suljettava osallistumisesta, jos seerumin raskaustestin tulos on positiivinen. Lisävaatimukset raskaustestaukselle tutkimusintervention aikana ja jälkeen on kohdassa X.
     • Pidättäytyy imetyksestä tutkimusinterventiojakson aikana ja vähintään 30 päivää nemtabrutiniibin tutkimusintervention jälkeen.
     • Tutkija on tarkistanut sairaushistorian, kuukautishistorian ja äskettäisen seksuaalisen aktiivisuuden vähentääkseen riskiä sisällyttää POCBP varhaisen havaitsemattoman raskauden kanssa.
  6. Osallistuja (tai laillinen edustaja, jos sovellettavissa) on antanut dokumentoidun informoidun suostumuksen/tahdon ilmaisun tutkimukseen.
  7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0–2. ECOG:n arviointi on suoritettava 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
  8. Kyky nieleä ja säilyttää suun kautta annettava lääke.

  9. Osallistujat, jotka ovat HBsAg-positiivisia, ovat oikeutettuja, jos he ovat saaneet HBV:n vastaista viruslääkitystä vähintään 4 viikkoa ja HBV-viruskuorma on havaitsematon ennen satunnaistamista.

     Huomio: Osallistujien tulisi jatkaa viruslääkitystä koko tutkimusintervention ajan ja noudattaa paikallisia ohjeita HBV:n vastaiselle viruslääkitykselle tutkimusintervention päätyttyä. Hepatiitti B:n seulontatestien tulisi sisältää HBsAg ja anti-HBV. Hepatiitti B:n seulontatestejä ei vaadita, paitsi:

     • Tunnettu HBV-tartunnan historia
     • Paikallisen terveysviranomaisen vaatimana

  10. Osallistujat, joilla on HCV-tartunnan historia, ovat oikeutettuja, jos HCV-viruskuorma on havaitsematon seulonnassa.

      • Osallistujien on suoritettava parantava viruslääkitys vähintään 4 viikkoa ennen satunnaistamista.

      Hepatiitti C:n seulontatestejä ei vaadita, paitsi:

      • Tunnettu HCV-tartunnan historia
      • Paikallisen terveysviranomaisen vaatimana

  11. Riittävä elinjärjestelmien toiminta seuraavan taulukon määrittelemänä (Taulukko 5.1.1). Näytteet on kerättävä 7 päivän kuluessa ennen satunnaistamista.

      Taulukko 5.1.1 Riittävä elinjärjestelmien toiminta Järjestelmä Laboratorioarvo Hematologinen Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥500/µL a, b Verihiutaleet ≥25 000/µL a, b Hemoglobiini ≥8 g/dl a, b Munuaiset Kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu c kreatiniinin puhdistus (GFR voidaan myös käyttää kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤1,5 × ULN TAI

      ≥30 ml/min osallistujille, joiden kreatiniinitasot >1,5 × institutionaalinen ULN Maksan Toinen bilirubiini ≤1,5 ×ULN TAI suora bilirubiini ≤ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitasot >1,5 × ULN AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN osallistujille, joilla on maksan etäpesäkkeitä) Hyytymisen Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoidon aikana, kunhan PT tai PTT on antikoagulanttien tarkoitetun käytön terapeuttisella alueella ALT (SGPT)=alaniamiinitransferaasi (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi); AST (SGOT)=aspartaattiamiinitransferaasi (seerumin glutamiinioksaloasetaattitransaminaasi); GFR=glomerulaarinen suodatusnopeus; ULN=normaalin yläraja.

      aKasvutekijä- ja/tai transfuusiotuki on sallittua stabiloida osallistujaa ennen tutkimushoitoa tarvittaessa.

      bEi alarajaa, jos sytopenia liittyy luuytimen osallistumiseen. cKreatiniinin puhdistus (CrCl) tulisi laskea institutionaalisen standardin mukaan. Huomio: Tämä taulukko sisältää kelpoisuuden määrittelevät laboratorioarvovaatimukset hoidolle; laboratorioarvovaatimukset tulisi mukauttaa paikallisten säädösten ja ohjeiden mukaisesti tiettyjen kemoterapioiden annostelulle.

      Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuja on suljettava tutkimuksesta, jos osallistuja täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

  1. Aktiivinen HBV/HCV-tartunta.
  2. Positiivinen ihmisen immunikatovirukselle (HIV).
  3. Ruoansulatuskanavan toimintahäiriö, joka voi vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. mahalaukun ohitusleikkaus, gastrektomia).
  4. Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa, mukaan lukien IV-antibiootit seulonnassa. Osallistujat voidaan seuloa uudelleen IV-antibioottikurssin päätyttyä.
  5. Historia tai nykyinen todiste minkä tahansa tilan, hoidon tai laboratorioepänormaaliuden, joka saattaa hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista koko tutkimuksen ajan, tai ei ole osallistujan parhaaksi mielestä osallistua, hoidon antavan tutkijan mielestä.
  6. QTc-pidentymä (määritelty QTcF >450 ms) tai muut merkittävät EKG-poikkeavuudet, mukaan lukien toisen asteen AV-esto tyyppi II, kolmannen asteen AV-esto tai bradykardia (kammiovauhti alle 50 lyöntiä/min).
  7. Anafylaksian tai yliherkkyyden historia tutkimustuotteille tai tutkimustuotteiden komponenteille (nemtabrutiniibi, bortesomiibi, rituksimabi).
  8. Vakavan verenvuotohäiriön historia, määriteltynä jatkuvana synnynnäisenä tai hankittuna tilana, joka johtaa lisääntyneeseen verenvuoton todennäköisyyteen.

  9. Toisen maligniteetin historia, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole suoritettu ilman maligniteetin todisteita 2 vuoden ajan.

     HUOMAUTUS: Aikavaatimus ei koske osallistujia, jotka ovat käyneet läpi onnistuneen määrättyjen leikkausten ihon basalisolukarsinoomasta, ihon levyepiteelikarsinoomasta tai karsinooma in situ:sta, lukuun ottamatta rakkovesikkeen karsinooma in situ:a.

  10. POCBP, jolla on positiivinen virtsan raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen allokointia (katso Liite 3). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
  11. Aikaisempi minkä tahansa BTKi:n käyttö.
  12. Aikaisempi altistuminen proteasomin estäjille (bortesomiibi, iksatsomiibi, karfiltsomiibi).
  13. Aikaisempi altistuminen anti-CD20-vasta-aineelle.

  14. Hoidetaan parhaillaan seuraavilla lääkkeillä:

      1. P-gp:n substraatit kapealla terapeuttisella indeksillä
      2. CYP3A:n vahvat indusoijat
      3. CYP3A:n vahvat estäjät HUOMAUTUS: Pesuajan vähintään 5 kertaa puoliintumisaika edellisen annoksen jälkeen minkä tahansa yllä olevan hoidon osalta vaaditaan, jotta osallistuja on oikeutettu tutkimukseen. Esimerkkiluettelo spesifisten CYP-entsyymien ja P-gp:n in vivo -substraateista on liitteessä 5.

      HUOMAUTUS: Katso Liite 5 kiellettyjen samanaikaisten lääkkeiden ja mahdollisten lääkevuorovaikutusten suhteen osallistujan satunnaistamisen jälkeen.

  15. On saanut aiempaa sädehoitoa 2 viikon kuluessa tutkimusintervention aloituksesta tai sädehoitoon liittyviä myrkyllisyyksiä, jotka vaativat kortikosteroideja.

      Huomio: 2 viikkoa tai vähemmän palliatiivista sädehoitoa ei-KNS-sairaudelle, 1 viikon pesuajalla, on sallittua.

  16. On saanut elävän rokotteen tai elävän heikennetyn rokotteen 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta. Tapporokotteiden antaminen on sallittua.

      Huomio: Katso kohta 5.2.2 tietoja COVID-19-rokotteista

  17. On parhaillaan mukana toisessa terapeuttisessa kliinisessä tutkimuksessa. Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen tai mihin tahansa tutkimukseen, joka on suunniteltu vaikuttamaan syöpähoidon tehoon, on kielletty.
  18. On saanut tutkittavan aineen tai on käyttänyt tutkittavaa laitetta 4 viikon kuluessa ennen tutkimusintervention antamista.

  19. Ei ole toipunut riittävästi 4 viikon jälkeen suuresta leikkauksesta tai on jatkuvia leikkauskomplikaatioita.

      Huomio: Biopsia ja keskuslaskimokatetrointien asentaminen eivät ole suuria leikkauksia.

  20. On tunnettuja psyykkisiä tai päihderiippuvuuden häiriöitä, jotka häiritsisivät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.