Nemtabrutinib, Bortezomib e Rituximab para WM

Critérios de Inclusão:

• Os participantes são elegíveis para inclusão no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

  1. Diagnóstico confirmado de WM de acordo com o painel de consenso do IWWM (por avaliação local), e nunca tratado.
  2. Doença sintomática que preenche pelo menos 1 das recomendações do IWWM para necessitar de tratamento.
  3. Doença mensurável definida como IgM monoclonal sérica > 0,5 g/dL.
  4. É um indivíduo de qualquer sexo/género, com pelo menos 19 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado (ICF).

  5. Participantes Atribuídos ao Sexo Masculino à Nascença

     Se for capaz de produzir espermatozoides, o participante concorda com o seguinte durante o período de intervenção e durante pelo menos o tempo necessário para eliminar cada intervenção do estudo após a última dose da intervenção do estudo. O período de tempo necessário para continuar a contraceção para cada intervenção do estudo é:

     • Nemtabrutinib: 12 dias
     • Abstém-se de relações penianas-vaginais como estilo de vida preferido e habitual (abstinente de forma prolongada e persistente) e concorda em permanecer abstinente OU
     • Utiliza contraceção conforme detalhado abaixo, a menos que seja confirmado como azoospérmico (vasectomizado ou secundário a causa médica, documentado a partir da revisão do pessoal do local dos registos médicos do participante, exame médico ou entrevista de história clínica) conforme detalhado abaixo:
     • Utiliza um preservativo peniano/externo mais uma parceira sem potencial de gravidez que não está atualmente grávida e também deve ser aconselhada sobre o benefício dessa parceira usar um método contracetivo adicional, pois um preservativo pode partir ou ter fugas.

     Nota: Os participantes capazes de produzir ejaculado cuja parceira está grávida ou a amamentar devem concordar em usar preservativo peniano/externo durante cada episódio de atividade sexual em que a parceira esteja em risco de exposição ao fármaco via ejaculado.

     -- O uso de contraceção por participantes capazes de produzir espermatozoides deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contraceção para aqueles que participam em estudos clínicos. Se os requisitos de contraceção no rótulo local para qualquer das intervenções do estudo forem mais rigorosos do que os requisitos acima, os requisitos do rótulo local devem ser seguidos.

     Participantes Atribuídas ao Sexo Feminino à Nascença

     Uma participante atribuída ao sexo feminino à nascença é elegível para participar se não estiver grávida ou a amamentar, e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

     • Não é uma pessoa com potencial de gravidez (POCBP) OU
     • É uma POCBP e:
     • Utiliza um método contracetivo altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% por ano), com baixa dependência do utilizador, ou abstém-se de relações penianas-vaginais como estilo de vida preferido e habitual (abstinente de forma prolongada e persistente), conforme descrito no Apêndice 3 durante o período de intervenção e durante pelo menos o tempo necessário para eliminar cada intervenção do estudo após a última dose da intervenção do estudo. O período de tempo necessário para continuar a contraceção para cada intervenção do estudo é:
     • Nemtabrutinib: 1 mês
     • O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contracetivo (ou seja, não conformidade, iniciado recentemente) em relação à primeira dose da intervenção do estudo. O uso de contraceção por POCBPs deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contraceção para aqueles que participam em estudos clínicos. Se os requisitos de contraceção no rótulo local para qualquer das intervenções do estudo forem mais rigorosos do que os requisitos acima, os requisitos do rótulo local devem ser seguidos.
     • Tem um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro) conforme exigido pelos regulamentos locais dentro de 24 horas (para teste de urina) ou 72 horas (para teste de soro) antes da primeira dose da intervenção do estudo. Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, um resultado ambíguo), é necessário um teste de gravidez no soro. Nesses casos, o participante deve ser excluído da participação se o resultado do teste de gravidez no soro for positivo. Requisitos adicionais para testes de gravidez durante e após a intervenção do estudo estão na Secção X.
     • Abstém-se de amamentar durante o período de intervenção do estudo e durante pelo menos 30 dias após a intervenção do estudo com nemtabrutinib.
     • A história clínica, história menstrual e atividade sexual recente foram revistas pelo investigador para diminuir o risco de inclusão de uma POCBP com uma gravidez precoce não detetada.
  6. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) forneceu consentimento/assentimento informado documentado para o ensaio.
  7. Ter um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
  8. A capacidade de engolir e reter medicação oral.

  9. Os participantes que são HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para HBV durante pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral de HBV indetetável antes da randomização.

     Nota: Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral para HBV após a conclusão da intervenção do estudo. Os testes de rastreio da hepatite B devem incluir HBsAg e anti-HBV. Os testes de rastreio da hepatite B não são necessários, a menos que:

     • História conhecida de infeção por HBV
     • Conforme exigido pela autoridade de saúde local

  10. Os participantes com história de infeção por HCV são elegíveis se a carga viral de HCV for indetetável no rastreio.

      • Os participantes devem ter concluído terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da randomização.

      Os testes de rastreio da hepatite C não são necessários, a menos que:

      • História conhecida de infeção por HCV
      • Conforme exigido pela autoridade de saúde local

  11. Função orgânica adequada conforme definido na tabela seguinte (Tabela 5.1.1). As amostras devem ser colhidas dentro de 7 dias antes da randomização.

      Tabela 5.1.1 Função orgânica adequada Sistema Valor Laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥500/µL a, b Plaquetas ≥25 000/µL a, b Hemoglobina ≥8 g/dL a, b Renal Creatinina OU Medida ou calculada c depuração de creatinina (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 × ULN OU

      ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 × ULN institucional Hepático Bilirrubina total ≤1,5 ×ULN OU bilirrubina direta ≤ULN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes com metástases hepáticas) Coagulação Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 × ULN a menos que o participante esteja a receber terapia anticoagulante desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase glutâmico pirúvica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmico oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; ULN=limite superior do normal.

      aSuporte com fatores de crescimento e/ou transfusão é permitido para estabilizar o participante antes do tratamento do estudo, se necessário.

      bNão há limite inferior se a citopenia estiver relacionada com envolvimento da medula óssea. cA depuração de creatinina (CrCl) deve ser calculada conforme padrão institucional. Nota: Esta tabela inclui requisitos de valor laboratorial definidores de elegibilidade para tratamento; os requisitos de valor laboratorial devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.

      Critérios de Exclusão:

• O participante deve ser excluído do estudo se o participante preencher qualquer um dos seguintes critérios:

  1. Infeção ativa por HBV/HCV.
  2. Positivo para vírus da imunodeficiência humana (VIH).
  3. Disfunção gastrointestinal que possa afetar a absorção do fármaco (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico, gastrectomia).
  4. Infeção ativa que requer terapia sistémica, incluindo antibióticos IV durante o rastreio. Os participantes podem ser re-rastreados após a conclusão do curso de antibióticos IV.
  5. História ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do participante durante toda a duração do estudo, ou não seja do melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador tratante.
  6. Prolongação do QTc (definida como QTcF >450 mseg) ou outras anormalidades significativas no ECG, incluindo bloqueio AV de segundo grau tipo II, bloqueio AV de terceiro grau ou bradicardia (frequência ventricular inferior a 50 batimentos/min).
  7. História de anafilaxia ou hipersensibilidade a produtos de investigação ou componentes de produtos de investigação (nemtabrutinib, bortezomib, rituximab).
  8. História de distúrbio hemorrágico grave definido como uma condição congénita ou adquirida em curso que leve a uma maior probabilidade de hemorragia.

  9. História de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade durante 2 anos.

     NOTA: O requisito de tempo não se aplica a participantes que foram submetidos a ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga.

  10. Uma POCBP que tem um teste de gravidez na urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação (ver Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro.
  11. Uso prévio de qualquer BTKi.
  12. Exposição prévia a inibidores do proteassoma (bortezomib, ixazomib, carfilzomib).
  13. Exposição prévia a anticorpo anti-CD20.

  14. Atualmente tratado com os seguintes fármacos:

      1. Substratos da P-gp com um índice terapêutico estreito
      2. Indutores fortes do CYP3A
      3. Inibidores fortes do CYP3A NOTA: É necessário um período de washout de pelo menos 5 vezes a meia-vida após a última dose de qualquer dos tratamentos acima para que um participante seja elegível para inscrição no estudo. Uma lista de exemplos de substratos in vivo para enzimas CYP específicas e P-gp é fornecida no Apêndice 5.

      NOTA: Consulte o Apêndice 5 sobre medicamentos concomitantes proibidos e potenciais interações medicamentosas após a randomização do participante.

  15. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo ou toxicidades relacionadas com radiação que requerem corticosteroides.

      Nota: Duas semanas ou menos de radioterapia paliativa para doença não do SNC, com washout de 1 semana, é permitida.

  16. Recebeu uma vacina viva ou vacina atenuada viva dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas inativadas é permitida.

      Nota: Consulte a Secção 5.2.2 para informações sobre vacinas COVID-19

  17. Está atualmente inscrito noutro ensaio clínico terapêutico. Inscrição simultânea noutro ensaio clínico terapêutico ou qualquer ensaio projetado para impactar a eficácia da terapia anticancro é proibida.
  18. Recebeu um agente de investigação ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas antes da administração da intervenção do estudo.

  19. Não recuperou adequadamente após 4 semanas de uma cirurgia maior ou tem complicações cirúrgicas em curso.

      Nota: Biópsia e colocação de dispositivos de acesso venoso central não são consideradas cirurgias maiores.

  20. Tem distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que interfeririam com a cooperação com os requisitos do ensaio.